アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

基本信息

批准号：
16015266
负责人：
玉村啓和
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。

为了开发阿尔茨海默病的治疗药物，我们一直在进行以下研究：(1) 制造 β-分泌酶抑制剂，最近 (2) 研究制造旨在增强 α-分泌酶活性的 PK-C 激活剂。 β淀粉样肽（Aβ）是阿尔茨海默病老年斑的主要成分，是淀粉样前体蛋白（APP）被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解时产生的肽。（1）我们发现了第一个β-分泌酶抑制剂TK-3，它含有“羟乙胺型二肽电子等排体（HDI）”，已被掺入多种HIV蛋白酶抑制剂中，并已成功应用于临床实践艾滋病有。今年，我们大力开展以TK-3为基础的构效关系研究，旨在降低分子量、提高活性，以改善其药物特性。具体来说，我们靶向并修饰了三个主要位点：位置P1和P3处的疏水口袋、位置P1'处侧链的方向以及位置P2'-P4'处的序列。因此，通过分子模拟的构效关系获得了下一步化合物转化的重要信息。 (2)此外，APP不被β-分泌酶切割，但当被α-分泌酶和γ-分泌酶切割时，产生无害的p3片段。最近，有报道称蛋白激酶 C (PK-C) 激动剂可增强 App 的 α 裂解，从而抑制 Aβ 的产生。我们还创建了一种 C 激活剂。我们最近通过使用结构固定的模板（γ-内酯）环化 PK-C 的内源性激动剂二酰基甘油（DAG），开发了一种有效的 PK-C（DAG-内酯）激动剂。今年，我们进行了实验来优化该化合物的模板并阐明其与 PK-C 的结合模式。结果，我们成功获得了一种DAG-内酯衍生物，其PK-C结合活性与被称为肿瘤促进剂的佛波酯相当，目前正在与杉本八郎教授进行联合研究，以研究其对肿瘤的影响。我们正在继续进行 α-分泌酶活动。