アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

基本信息

批准号：
16015266
负责人：
玉村啓和
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。

为了开发用于阿尔茨海默氏病的药物，我一直在进行（1）研究创建β泌尿酶抑制剂的研究，以及（2）研究创建PK-C激活剂，目的是增强α泌尿力酶活性。淀粉样β肽（Aβ）是老年症的老年斑块的主要成分，是当淀粉样蛋白前体蛋白（APP）被β-分泌酶和γ-分泌酶切割时产生的肽。（1）我们发现了第一个β-分泌酶抑制剂TK-3，其中包括“在AIDS的临床临床临床实践中，已将“羟基乙胺二肽等值线（HDI）”引入了各种成功的HIV蛋白酶抑制剂。今年，我们积极地基于TK-3进行了结构性关系研究，旨在减少分子并增加激活以改善药物的特征。具体而言，将三个主要位点修改为目标：位置P1和P3处的疏水口袋，位置P1'的侧链方向以及位置P2'-P4'的序列。结果，利用分子模拟的结构活性关系为下一个化合物转化提供了重要信息。（2）此外，APP不会被β-分泌酶裂解，但是当被α-分泌酶和γ-分泌酶裂解时，它会产生无害的P3片段。最近，据报道，蛋白激酶C（PK-C）激动剂增强了APP的α-裂解并因此抑制了Aβ的产生，因此我们还创建了一个PK-C激活剂，从而增强了α-分泌酶活性。我们最近使用结构上固定的模板（γ-乳酮），通过循环PK-C，二酰基甘油（DAG）的内源性激动剂（DAG）合成了PK-C（DAG-LACTONE）的有效激动剂。今年，我们进行了实验，例如优化该化合物的模板并用PK-C阐明结合模式。结果，我们成功地获得了与佛波尔酯（称为肿瘤启动子的PK-C结合活性）的DAG-LACTONE衍生物，目前正在通过与Sugimoto Hachiro教授通过联合研究来研究对Alpha泌尿酶活性的影响。