アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 14017052
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017052/
• 关键词: βアミロイド前駆体蛋白質; βセクレターゼ阻害剤; hydroxyethylamine; 基質遷移状態; コンビナトリアルケミストリー; aza-version Payne転位反応; O, N-acyl転位反応; ペプチドイソスター

アミロイドβペプチドは、アルツハイマー病の老人斑の主成分であり、膜貫通型の蛋白質であるβアミロイド前駆体蛋白質(β-amyloid precursor protein : APP)がβセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されて生じる。著者はアミロイドβペプチドの生成を抑制すべくβセクレターゼの阻害剤の創製に着手した。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害剤のデザインとしては、基質遷移状態に基づいた「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む化合物が有用であると考えられた。著者は、以前からペプチド性医薬品の化学合成に関する研究を行っており、昨年度「aza-version Payne転位反応」と「O, N-acyl転位反応」を鍵基本反応とするHDI含有ペプチドミメティックスの効率的合成法を確立した。今年度、本法を用いて、コンビナトリアルケミストリー的に多数のHDI含有ペプチドを合成し、強いβセクレターゼ阻害活性を有するリード化合物の創出を目指した。その中からβセクレターゼ阻害活性が数十nMの化合物(分子量約900)を発見した。なお、本阻害剤は同時にassayして比較した市販品(ペプチド研究所、分子量1,650)の約5倍の活性を有しており(分子量は約半分)、今後βセクレターゼの阻害剤の創製研究を遂行するにあたって、十分な活性を有していると考えられる。今後、これをリード化合物として、低分子化、非ペプチド化、生体内安定化、高活性化、BBBの透過性の上昇に関する研究を行い、医薬品としてのプロフィールを向上させることを考えている。このような生体内安定性やBBB透過性の上昇のための分子変換に役立つジペプチドイソスターとして、適度な疎水性を有する(E)-アルケン型ジペプチドイソスター、(Z)-フルオロアルケン型ジペプチドイソスター、及び、塩基性を有する還元型ジペプチドイソスターがあり、今年度これらの立体選択的合成法を開発した。

β淀粉样肽是阿尔茨海默病老年斑的主要成分，是由跨膜蛋白β-淀粉样前体蛋白(APP)被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解产生的。作者着手创建一种 β-分泌酶抑制剂来抑制 β 淀粉样肽的产生。由于β-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶，因此含有基于底物过渡态的“羟乙胺型二肽电子等排体（HDI）”的化合物被认为可用于设计抑制剂。作者对肽类药物的化学合成研究已有一段时间，去年以“氮杂版Payne重排反应”和“O,N-酰基重排反应”为关键基础反应，开发了含HDI的肽模拟物。建立了高效的合成方法。今年，我们利用该方法通过组合化学合成了大量含有HDI的肽，旨在创造具有强β-分泌酶抑制活性的先导化合物。其中，我们发现了一种具有数十nM的β-分泌酶抑制活性的化合物（分子量约为900）。该抑制剂的活性约为同时测定和比较的市售产品（肽研究所，分子量1,650）的5倍（分子量约为一半），我们将继续进行研究，以创造β-分泌酶抑制剂人们认为它有足够的活动来执行任务。未来，我们考虑以此为先导化合物，开展低分子量、非肽形成、体内稳定性、高活化性、增加血脑屏障通透性等方面的研究，以改善其作为药物的特性。 (E)-烯烃型二肽电子等排体和(Z)-氟代烯烃型二肽电子等排体具有中等疏水性，可用于分子转化以增加体内稳定性和BBB渗透性。有具有碱性的星形和还原二肽电子等排体。我们开发了一种立体选择性合成方法。

项目成果

Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of ψ[(E)-CH=CMe]-and ψ[(Z)-CH=CMe]-type dipeptide isosteres by organocopper-mediated anti-S_N2' reaction"Org Lett. 4. 1051-1054 (2002)

Oishi S 等人：“通过有机铜介导的抗 S_N2 反应非对映选择性合成 ψ[(E)-CH=CMe]-和 ψ[(Z)-CH=CMe]-型二肽电子等排体”Org Lett。 4. 1051-1054（2002）

Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of new ψ[(E)-CH=CMe]-and ψ[[(Z)-CH=CMe]-type alkene dipeptide isosteres by organocopper reagents and application to conformationally restricted cyclic RGD peptidomimetics"J Org Chem. 67. 6162-6173 (2002)

Oishi S 等人：“通过有机铜试剂非对映选择性合成新的 ψ[(E)-CH=CMe]-和 ψ[[(Z)-CH=CMe]-型烯烃二肽等排物，并应用于构象限制的环状 RGD肽模拟物”J Org Chem. 67. 6162-6173 (2002)

Tamamura H, et al.: "Efficient stereoselective synthesis of peptidomimetics containing hydroxyethylamine dipeptide isosteres utilizing the aza-Payne rearrangement and O, N-acyl transfer reactions"J Chem Soc, Perkin Trans 1. 2002. 577-580 (2002)

Tamamura H 等人：“利用氮杂-Payne 重排和 O, N-酰基转移反应有效立体选择性合成含有羟乙胺二肽电子等排体的拟肽”J Chem Soc，Perkin Trans 1. 2002. 577-580 (2002)

Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of ψ[(E)-CMe=CH]-and ψ[(E)-CMe=CMe]-type dipeptide isosteres based on organocopper-mediated anti-S_N2' reaction"Org Lett. 4. 1055-1058 (2002)

Oishi S 等人：“基于有机铜介导的抗 S_N2 反应，非对映选择性合成 ψ[(E)-CMe=CH]-和 ψ[(E)-CMe=CMe]-型二肽电子等排体”Org Lett .4.1055-1058 (2002)

Otaka A, et al.: "Regio-and stereoselective synthesis of (E)-alkene trans-Xaa-Pro dipeptide mimetics utilizing organocopper-mediated anti-S_N2' reactions"J Org Chem. 67. 6152-6161 (2002)

Otaka A 等人：“利用有机铜介导的抗 S_N2 反应对 (E)-烯烃反式 Xaa-Pro 二肽模拟物进行区域和立体选择性合成”J Org Chem。