胚中心におけるB細胞の自己識別および寛容誘導の分子機構

生发中心B细胞自我识别和耐受诱导的分子机制

基本信息

批准号：
20060025
负责人：
北村大介
金额：
$ 6.4万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

自己反応性B細胞は中枢性自己寛容により除かれるが、T細胞依存性(TD)免疫応答の際に胚中心において免疫グロブリン遺伝子の突然変異により出現し得る。しかし、それに対する自己寛容誘導機構についてはほとんど分かっていない。免疫応答を誘導すべき外来抗原と寛容を誘導すべき自己抗原を胚中心B細胞がいかに識別するするのか、その実態は不明である。そこで胚中心反応を再現するin vitro実験系、すなわち、CD40LおよびBAFFを発現するフィーダー細胞(40LB)の上でIL-4およびIL-21を順次用いて、IgG1あるいはIgEにスイッチした胚中心様B細胞を10^5倍にまで増殖させる培養系を確立した。IL-4培養後の細胞はマウスに移入すると記憶B細胞様となり、IL-21培養後の細胞は長期生存形質細胞となった。この培養系を用いてハプテンNP特異的な抗原受容体の遺伝子導入マウスのB細胞を、NP-CGGを表面に提示させた40LB細胞上で培養することで、抗原刺激がB細胞の増殖に与える影響を調べた。その結果、NPの価数に依存してB細胞の増殖抑制が起こることが分かった。一方、胚中心様B細胞はFas感受性であるが、抗Fas抗体によるアポトーシスはNPの価数依存的に抑制された。以上より、抗原に強く結合するもの以外のB細胞は基本的にTfh細胞に発現するFasLによりアポトーシスに陥ると思われ、これは親和性成熟の分子基盤と考えられる。一方、自己抗原に結合する胚中心B細胞は抗原受容体シグナルによる増殖抑制に加え、T細胞に認識されずヘルプを受けられないことから死に至ると思われる。

自动反应性B细胞通过中央自身耐受性消除，但在T细胞依赖性（TD）免疫反应期间免疫球蛋白基因的突变可能发生在生发中心。但是，对此的自我耐受诱导机制知之甚少。现实是未知的生发中心B细胞如何区分应诱导免疫反应和应诱导耐受性的自身抗原的外来抗原。因此，建立了一个重现生发中心反应的体外实验系统，即在表达CD40L和BAFF的馈线（40lb）上依次使用IL-4和IL-21的培养系统，以生长生发中心样B细胞，该中心样B细胞切换到IgG1或IGE最多10^5次。当细胞转移到小鼠中时，细胞成为记忆B细胞，IL-21培养后的细胞成为长期存活的浆细胞。使用该培养系统，将用NP特异性抗原受体转化的小鼠的B细胞在40 lb细胞上培养，并在表面显示NP-CGG，并研究了抗原刺激对B细胞的影响。结果，发现B细胞增殖抑制作用取决于NP的价。另一方面，生发中心样B细胞对FAS敏感，但抗FAS抗体引起的凋亡以NP的价依赖性方式抑制。从以上，除了与抗原强烈结合的B细胞基本上是由FASL引起的，FASL在TFH细胞中表达，这被认为是亲和力成熟的分子基础。另一方面，与自身抗原结合的生发中心B细胞可能是致命的，因为它们没有被T细胞识别，无法获得帮助，此外还无法通过抗原受体信号抑制增殖。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PKCη directs induction of IRF-4 expression and Ig κ gene rearrangement in pre-BCR signaling pathway

DOI：
10.1093/intimm/dxn101
发表时间：
2008-11-01
期刊：
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY
影响因子：
4.4
作者：
Oda, Akihisa;Ono, Tomohiro;Kitamura, Daisuke
通讯作者：
Kitamura, Daisuke

IgG-B-cell receptor signaling rescues primary-cultured B cells from Fas-mediated apoptosis depending on the receptor avidity to antigen.

IgG-B 细胞受体信号传导根据受体对抗原的亲和力，将原代培养的 B 细胞从 Fas 介导的细胞凋亡中拯救出来。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Byung-Hak Kim;Noriaki Okamoto;Yasuhiro Imamura;Joji Nakayama;Bryan N. Kanner;Akihisa Oda;Moeko Matsudaira
通讯作者：
Moeko Matsudaira

炎症・再生医学事典

炎症与再生医学百科全书

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Li Y-Y;Wu Y;Tsuneyama K;Baba T;Mukaida N.;吉崎真理子;森本純子
通讯作者：
森本純子

IL-4 promotes memory-like B cell generation in vitro

IL-4 促进体外记忆样 B 细胞生成

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Byung-Hak Kim;Noriaki Okamoto;Yasuhiro Imamura;Joji Nakayama;Bryan N. Kanner;Akihisa Oda;Moeko Matsudaira;Takuya Nojima
通讯作者：
Takuya Nojima

Possible contribution of DNase γ to immunoglobulin V gene diversification.

DNase γ 对免疫球蛋白 V 基因多样化的可能贡献。