神経変性疾患における異常蛋白質蓄積機構の解明

阐明神经退行性疾病中异常蛋白质积累机制

基本信息

批准号：
20023038
负责人：
長谷川成人
金额：
$ 4.86万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、認知症等、神経変性疾患の原因と考えられるタンパク質の異常凝集のメカニズムについて、αシヌクレインの試験管内モデルを用いて明らかにした。またその根本治療法や治療薬として最近注目を集めている低分子化合物のタンパク凝集抑制効果について、特異抗体を用いた方法や生化学解析からその分子作用機序を明らかにした。αsynはパーキンソン病(PD)やレビー小体病患者脳に蓄積するタンパク質であるが、明瞭な構造をとらないnatively unfbld edproteinの一種とされている。αsynのN末端からC末端まで、約10アミノ酸ごとのペプチドを抗原にして作製した特異抗体を用いてその構造変化を解析した結果、αsynは溶液中である程度の構造をとっていること、線維化することによりその構造が大きく変化することを明らかとなった。また、凝集阻害効果を有する低分子化合物を添加すると化合物と結合したモノマーや二量体が形成されるが、それらはモノマーと線維のちょうど中間的な構造を示すことを抗体を用いた解析から示された。この結果は低分子凝集阻害薬が結合したαsynモノマーや二量体は線維形成のon-pathwayの中間体であり、阻害薬は構造変化したモノマーや二量体に作用して線維形成を抑制することを意味する。家族性PDに発見されたA30P変異を導入したαsynは、野生型αsynとは性質が異なる断片化しやすい線維を形成することを見いだした。このA30P線維を鋳型に野生型αsynを線維化すると、野生型ではなく、A30P型の性質を有する線維が形成される。逆に野生型αsyn線維を鋳型にA30P αsynを線維化しても、A30P線維の構造と性質を有する線維が形成されることが判明した。以上の結果から、線維化したタンパク質の構造の違いが変性疾患の多様な病理、病態となって現れる可能性が考えられる。

今年，我们使用α-突触核蛋白的体外模型来阐明异常蛋白质聚集的机制，这被认为是痴呆等神经退行性疾病的原因。我们还通过使用特异性抗体和生化分析的方法，阐明了最近作为基础治疗和治疗剂而受到关注的低分子量化合物的分子作用机制。 αsyn 是一种在帕金森病 (PD) 和路易体病患者大脑中积聚的蛋白质，被认为是一种天然不存在的 ed 蛋白质，不具有明确的结构。使用以约10个氨基酸的肽作为抗原制备的特异性抗体，对αsyn从N端到C端的结构变化进行分析，结果发现αsyn在溶液中具有一定程度的结构变化。，并且已经清楚的是，结构发生了显着变化。此外，当添加具有聚集抑制作用的低分子化合物时，通过与该化合物结合而形成单体和二聚体，但使用抗体进行分析表明，它们具有正好介于单体和二聚体之间的结构。纤维完成了。该结果表明，与低分子聚集抑制剂结合的αsyn单体和二聚体是原纤维形成途径中的中间体，并且抑制剂作用于结构变化的单体和二聚体以抑制原纤维形成。我们发现，家族性 PD 中含有 A30P 突变的 αsyn 形成的纤维易于断裂，并且具有与野生型 αsyn 不同的特性。当使用该A30P纤维作为模板使野生型αsyn原纤化时，形成具有A30P型特性而不是野生型特性的纤维。相反，发现即使当使用野生型αsyn原纤维作为模板使A30P αsyn原纤化时，也形成具有A30P原纤维的结构和性质的纤维。从上述结果来看，纤维化蛋白结构的差异可能表现为退行性疾病的各种病理和状况。

项目成果

期刊论文数量（29）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

TDP-43の蓄積を中心とした神経病理.

神经病理学以 TDP-43 积累为中心。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
新井哲明;他
通讯作者：
他

FTLD、ALSに蓄積する異常TDP-43の解析.

FTLD 和 ALS 中积累的异常 TDP-43 分析。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
長谷川成人;他
通讯作者：
他

プロテオミクス解析からALS/FTLDの病態解明、治療へ

从蛋白质组学分析阐明 ALS/FTLD 的病理生理学和治疗

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hasegawa M;et al;長谷川成人
通讯作者：
長谷川成人

TDP-43蓄積症の概念と病態解明への展望

TDP-43贮积病的概念及其病理学的阐明前景

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hasegawa M;et al;長谷川成人;長谷川成人;長谷川成人
通讯作者：
長谷川成人

TDP-43におけるSer409/410の異常リン酸化.

TDP-43 中 Ser409/410 的异常磷酸化。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
犬飼有紀;他
通讯作者：
他

DOI：
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長谷川成人其他文献

ピック病の分子生物学.

皮克氏病的分子生物学。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
老年精神医学雑誌 18
影响因子：
0
作者：
新井哲明;長谷川成人
通讯作者：
長谷川成人

ゲートキーパー研修の自信向上につながる要因　―ゲートキーパー自己効力感尺度を用いた検討．

导致看门人培训自信增强的因素：使用看门人自我效能感量表的研究。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
細川雅人;野中隆;新井哲明;亀谷富由樹;近藤ひろみ;秋山治彦;長谷川成人;新井哲明;新井哲明;新井哲明;東　晋二，野尻美流，越部裕子，塚田恵鯉子，根本清貴，新井哲明;河上　緒，新井哲明，池田研二，新里和弘，大島健一，近藤ひろみ，秋山治彦，長谷川成人;新井哲明，高橋　晶，太刀川和弘，根本清貴，東　晋二，塚田恵鯉子，江湖山さおり，堀　孝文;細川雅人，新井哲明，野中　隆，亀谷富由樹，近藤ひろみ，秋山治彦，長谷川成人;翠川晴彦，太刀川弘和，遠藤　剛，森田展彰，根本清貴，新井哲明
通讯作者：
翠川晴彦，太刀川弘和，遠藤　剛，森田展彰，根本清貴，新井哲明

茨城県認知症疾患医療センターによる災害時高齢者宅訪問活動．

茨城县痴呆症医疗中心灾害期间老年人家访活动。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
細川雅人;野中隆;新井哲明;亀谷富由樹;近藤ひろみ;秋山治彦;長谷川成人;新井哲明;新井哲明;新井哲明;東　晋二，野尻美流，越部裕子，塚田恵鯉子，根本清貴，新井哲明;河上　緒，新井哲明，池田研二，新里和弘，大島健一，近藤ひろみ，秋山治彦，長谷川成人;新井哲明，高橋　晶，太刀川和弘，根本清貴，東　晋二，塚田恵鯉子，江湖山さおり，堀　孝文
通讯作者：
新井哲明，高橋　晶，太刀川和弘，根本清貴，東　晋二，塚田恵鯉子，江湖山さおり，堀　孝文

信頼性・安全性確保への提言-全体マップ

确保可靠性和安全性的建议 - 总体图

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
品質 38
影响因子：
0
作者：
新井哲明;長谷川成人;他;鈴木和幸
通讯作者：
鈴木和幸

茨城県常総市水害後の抑うつ、外傷後ストレス症状について　―健診時こころのアンケート調査から―．

关于茨城县常总市水灾后的抑郁症和创伤后应激症状——基于健康检查期间的心理问卷调查。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
細川雅人;野中隆;新井哲明;亀谷富由樹;近藤ひろみ;秋山治彦;長谷川成人;新井哲明;新井哲明;新井哲明;東　晋二，野尻美流，越部裕子，塚田恵鯉子，根本清貴，新井哲明;河上　緒，新井哲明，池田研二，新里和弘，大島健一，近藤ひろみ，秋山治彦，長谷川成人;新井哲明，高橋　晶，太刀川和弘，根本清貴，東　晋二，塚田恵鯉子，江湖山さおり，堀　孝文;細川雅人，新井哲明，野中　隆，亀谷富由樹，近藤ひろみ，秋山治彦，長谷川成人;翠川晴彦，太刀川弘和，遠藤　剛，森田展彰，根本清貴，新井哲明;田口高也，太刀川弘和，根本清貴，鈴木雅之，長野　徹，立花隆輝，西村雅史，新井哲明;太刀川弘和，高橋　晶，根本清貴，堀　孝文，新井哲明
通讯作者：
太刀川弘和，高橋　晶，根本清貴，堀　孝文，新井哲明