神経変性疾患におけるタウ蛋白の蓄積機構

神经退行性疾病中tau蛋白积累的机制

基本信息

批准号：
16015337
负责人：
長谷川成人
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)タウオパチー脳に蓄積するタウの翻訳後修飾とプロテアーゼ耐性中心領域の解析アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、FTDP-17などのタウオパチー剖検脳の蓄積タウをトリプシン処理してウエスタンブロット解析した結果、それぞれの疾患に特徴的なバンドパターンが検出された。それぞれのバンドをプロテインシーケンサー、MALDI-TOF/MSにより解析し、各種疾患に蓄積するタウ線維の中心領域を同定した。(2)神経系細胞におけるタウの過剰発現と封入体形成の観察マウス神経系培養細胞にヒトのタウを過剰発現することで、封入体様のタウの凝集体が形成されることを観察した。この封入体は抗ユビキチン抗体やタウのリン酸化酵素の一つであるGSK3の抗体にも陽性を示した。(3)新規タウ遺伝子変異の変異効果英国のFTDP-17患者に新規に発見されたタウ遺伝子の変異(Q336R)を導入した3リピート、4リピートタウを大腸菌に発現、精製し、微小管重合能を野生型と比較した。その結果、変異を導入したものの方が、野生型に比べてわずかに微小管結合能が高い傾向が示された。(4)タウの線維化阻害剤の探索とその阻害機構の解析Aβ、抗プリオン凝集阻害作用などが報告されている化合物を含む9系統40種類の化合物について、電子顕微鏡観察、チオフラビンSの蛍光、遠心によるサルコシル不溶性タウの検出の3種類のアッセイ法を用いてin vitroのタウの線維化抑制効果を検討した。その結果、3系統の化合物にタウの線維化抑制効果が観察され、興味深いことに抑制効果を示した化合物はβペプチドの凝集に対してもの強い阻害効果を示し、これらに共通の分子機構があることを強く示唆した。

（1）tau在tauopathy大脑中积累的Tau的翻译后修饰和抗蛋白酶抗性区域的中央区域的分析。尸检，例如阿尔茨海默氏病，Pick的疾病，皮质基础变性，进行性性核上麻痹和FTDP-17，都接受了胰蛋白酶吸毒和蛋白质印迹分析，并检测到每种疾病的带状模式。使用蛋白质测序仪MALDI-TOF/MS分析每个条带，并鉴定出在各种疾病中积累的Tau纤维的中心区域。（2）在神经系统细胞中观察到tau的过表达和包容体形成，我们观察到小鼠神经系统培养细胞中人tau的过表达导致形成包含身体样的tau聚集体。该包含体还测试了抗泛素抗体和GSK3的阳性，GSK3是Tau的磷酸酶之一。（3）在英国FTDP-17患者中引入了新发现的TAU基因突变（Q336R）的新型TAU基因突变的突变效应，并在大肠杆菌中表达并纯化，并将微管聚合能力与野生类型进行了比较。结果，引入的突变往往比野生型具有更高的微管结合能力。 (4) Searching for fibrosis inhibitors of tau and analysis of its inhibitory mechanisms For 40 types of compounds containing 9 strains, including compounds that have been reported to inhibit antiprion aggregation, we investigated the in vitro fibrosis effect of tau in vitro using three assays: electron microscopy, fluorescence of thioflavin S, and detection of sarcosyl-insoluble tau by离心。结果，在三种化合物中观察到tau的抑制作用，有趣的是，表现出抑制作用的化合物对β-肽的聚集表现出强大的抑制作用，强烈表明它们具有常见的分子机制。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Stress-and mitogen-induced phosphorylation of the synapse-associated protein SAP90/PSD95 by activation of SAPK3/p38g and ERK1/ERK2.

通过激活 SAPK3/p38g 和 ERK1/ERK2，应激和丝裂原诱导突触相关蛋白 SAP90/PSD95 磷酸化。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biochem J 380
影响因子：
0
作者：
Sabio G;Hasegawa M;Goedert M;Garner C;Cuenda A;et al.
通讯作者：
et al.

Accumulation of phosphorylated alpha-synuclein in the brain and peripheral ganglia of patients with multiple system atrophy.

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Acta neuropathologica
影响因子：
12.7
作者：
M. Nishie;F. Mori;Hideo Fujiwara;M. Hasegawa;M. Yoshimoto;T. Iwatsubo;H. Takahashi;K. Wakabayashi
通讯作者：
M. Nishie;F. Mori;Hideo Fujiwara;M. Hasegawa;M. Yoshimoto;T. Iwatsubo;H. Takahashi;K. Wakabayashi

Phosphorylated alpha-synuclein in normal mouse brain.

正常小鼠大脑中磷酸化的α-突触核蛋白。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
FEBS Lett 572
影响因子：
0
作者：
Hirai Y;Fujita SC;Iwatsubo T;Hasegawa M
通讯作者：
Hasegawa M

Ubiquitination of alpha-synuclein.

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochemistry
影响因子：
2.9
作者：
T. Nonaka;T. Iwatsubo;M. Hasegawa
通讯作者：
T. Nonaka;T. Iwatsubo;M. Hasegawa

Frontopemporal dementia with Pick-type histology associated with Q336R mutation in tau gene.

组织学类型为 Pick 型的额颞叶痴呆与 tau 基因 Q336R 突变相关。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Brain 127
影响因子：
0
作者：
Pickering-Brown SM;Hasegawa M;Hutton M;Mann DMA;et al.
通讯作者：
et al.

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