神経変性疾患におけるタウ蛋白の蓄積機構

神经退行性疾病中tau蛋白积累的机制

• 批准号: 14017108
• 负责人: 長谷川 成人
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017108/
• 关键词: タウ; リン酸化; スプライシング; α-synuclein; 神経変性疾患; Cdk5

(1)本邦で新しく発見されたL266Vタウ遺伝子変位について、変異を有する患者剖検脳のタウmRNAのRT-PCR解析、可溶性タウのウエスタンブロット解析、変位タウの微小管重合促進能の解析を行った結果、L266V変位はスプライシングには影響せず、微小管重合促進能の低下をおこす変位であることを明らかにした。(2)各種タウオパチー脳のタウmRNAの発現、蛋白質の発現、蓄積タウの分子種を解析し、遺伝性疾患にみられるようなタウの発現異常がおこっているかについて検討した。4Rタウの蓄積が見られる皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺において3Rタウの減少に伴う相対的な4RタウmRMA比率の増加が検出されたが、可溶性タウの変化は見られなかった。一方、3Rタウが蓄積するピック病においても3RタウmRNAの減少が見られた。3Rタウの減少は神経細胞のマーカーであるNF-Mの減少と関連がみられた。(3)変異タウ(P301L, P301S, V337M, G389R)、リン酸化タウを用いて検討を行った結果、変異、リン酸化のいずれもタウの線維形成を促進すること、シード添加によりAD脳に蓄積するタウと同様の性質を示すことが明らかとなった。(4)タウの蓄積とよく似たαシヌクレインの蓄積について解析した結果、蓄積しているαシヌクレインは129番目のセリンが異常にリン酸化されていること、また一部がユビキチン化されていることを明らかにした。

（1）针对日本新发现的L266V tau基因突变，我们对突变患者尸检大脑中的tau mRNA进行了RT-PCR分析，对可溶性tau进行了Western blot分析，并对移位的tau能力进行了分析结果显示，L266V位移并不影响剪接，但导致促进微管聚合的能力下降。 (2)我们分析了各种tau蛋白病大脑中tau mRNA的表达、蛋白表达和积累的tau分子种类，并研究是否出现遗传性疾病中常见的tau表达异常。在皮质基底节变性和进行性核上性麻痹中，4R tau 积聚，相对 4R tau mRNA 比率增加，而 3R tau 减少，但未观察到可溶性 tau 变化。另一方面，在 3R tau 积累的皮克病中也观察到 3R tau mRNA 的减少。 3R tau 蛋白的减少与神经元标记物 NF-M 的减少相关。 (3)使用突变型tau(P301L、P301S、V337M、G389R)和磷酸化tau进行研究的结果发现，突变和磷酸化均促进tau原纤维的形成，并通过种子添加在AD脑中积累。该 tau 蛋白表现出与 tau 蛋白类似的特性。 (4)对α-突触核蛋白积累的分析与tau积累类似，表明积累的α-突触核蛋白在丝氨酸129处异常磷酸化并且部分泛素化。

项目成果

Kobayashi T, Hasegawa M, et al.: "A novel L266V mutation of the tau gene causes frontotemporal dementia with a unique tau pathology"Ann Neurol. 53. 133-137 (2003)

Kobayashi T、Hasekawa M 等人：“tau 基因的一种新型 L266V 突变会导致具有独特 tau 病理学的额颞叶痴呆”Ann Neurol。

Kahle PJ, Neumann M, Hasegawa M, et al.: "Hyperphosphorylation and insolubility of aipha-synuclein in transgenic mouse oligodendrocytes"EMBO Rep. 3. 583-588 (2002)

Kahle PJ、Neumann M、Hasekawa M 等人：“转基因小鼠少突胶质细胞中 aipha-突触核蛋白的过度磷酸化和不溶性”EMBO Rep. 3. 583-588 (2002)

Neumann M, Kahle PJ, Hasegawa M, et al.: "Misfolded proteinase K-resistant and hyperphosphorylated alpha-synuclein in aged transgenic mice with locomotor deterioration and in human aipha-synucleinopathies"J Clin Invest. 110. 1429-1439 (2002)

Neumann M、Kahle PJ、Hasekawa M 等人：“运动退化的老年转基因小鼠和人类 aipha-突触核蛋白病中错误折叠的蛋白酶 K 抗性和过度磷酸化的 α-突触核蛋白”J Clin Invest。

Miake T, Mizusawa H, Iwatsubo T, Hasegawa M: "Biochemical characterization of the core structure of aipha-synuclein filaments"J Biol Chem. 277. 19213-19219 (2002)

Miake T、Mizusawa H、Iwatsubo T、Hasekawa M：“aipha-突触核蛋白丝核心结构的生化表征”J Biol Chem。

Hasegawa M, Fujiwara H, Nonaka T, et al.: "Phosphorylated aipha-synuclein is ubiquitinated in alpha-synucleinopathy lesions"J Biol Chem. 277. 49071-49076 (2002)

Hasekawa M、Fujiwara H、Nonaka T 等人：“磷酸化 aipha-突触核蛋白在 α-突触核蛋白病病变中被泛素化”J Biol Chem。