ストレス性精神疾患の可視化とナノメディシン

压力引起的精神疾病的可视化和纳米医学

• 批准号: 20023022
• 负责人: 植田 弘師
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023022/
• 关键词: ストレス; コルチコステロン; MAP2; WGA-EGFP; スパイン; LTP; プロサイモシンアルファー; Cre-loxP; アクチン; Eph; BDNF

本研究では、ストレスにより生ずる精神・神経変調を細胞及び個体レベルで可視化すると共に、その責任細胞や責任分子を同定することで、新しい治療標的を提案する事を目標としている。ここで取り上げるテーマは1)うつ病とストレス関連ホルモン、2)虚血ストレスにおけるネクローシス抑制作用を有する保護分子プロサイモシンアルファ(ProTα)、3)神経回路可塑性を誘発する中毒性薬物である。その結果、1)ではストレス関連ステロイドホルモン、コルチコステロン(Cort)が樹状突起特異的なMAP2によるチューブリンおよびアクチン重合を抑制し、神経細胞ではスパイン形成異常を示すことを証明してきた。本年度は、経シナプストレーサーである小麦胚芽レクチンを用いた解析から、神経ステロイド及びCortが機能シナプス形成を制御することを明らかとした。さらに、一部の外因性内分泌かく乱化学物質が直接MAP2に結合し、チューブリン重合と樹状突起伸展に作用することを見出した。2)では、ProTαはこれまで虚血性神経ネクローシス抑制分子としてその分子基盤解明を行ってきた。本年度は、虚血ストレス下においてProTaが非小胞性に細胞外遊離することを見出し、さらにはカルシウム結合性蛋白質S100A13との相互作用を初めとするProTα遊離の分子機構の解明に成功した。3)では、モルヒネ鎮痛耐性の分子基盤であるアンチオピオイド仮説において、これまでに脳由来神経栄養因子(BDNF)の関与を見出しているが、本年度はその上流にミクログリア活性化、その下流にNMDA受容体NR2Aサブユニットが重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、Cre-loxPアデノウイルスベクターによる脳領域特異的な遺伝子欠損動物を作製し、BDNF機構の関与を証明した。

这项研究旨在通过可视化由细胞和个体水平的压力引起的心理和神经调节，并确定责任细胞和责任分子来提出新的治疗靶标。这里讨论的主题是1）抑郁症和与压力相关的激素，2）促蛋白链蛋白链蛋白酶（Protα），一种保护性分子，抑制缺血性应激中的坏死，3）诱导神经回路可塑性的有毒药物。结果，在1）中已经证明，与应激相关的类固醇激素皮质酮（CORT）抑制MAP2的树突特异性小管蛋白和肌动蛋白聚合，而神经元表现出脊柱发育不良。今年，使用透射性示踪剂小麦胚芽凝集素分析表明，神经素和CORT调节功能突触的形成。此外，发现某些外源性内分泌破坏化学物质直接与MAP2结合，并作用于微管蛋白聚合和树突扩展。在2）中，迄今为止，Protα已被阐明为缺血性神经元坏死抑制剂分子。今年，我们发现，在缺血性应力下，Prota是基于非叶子的细胞外释放，并且我们还成功阐明了Protα释放的分子机制，包括它与钙结合蛋白S100A13的相互作用。 3）先前已经发现了脑衍生的神经营养因子（BDNF）参与抗Popoiles假说，这是吗啡镇痛性抗性的分子基础，但是今年，我们已经透露了小胶质细胞激活上游和NMDA受体NR2A亚基起重要作用。此外，Cre-LoxP腺病毒载体产生了大脑区域特异性基因缺陷的动物，证明了BDNF机械的参与。

项目成果

Epigenetic Gene Silencing Underlies C-Fiber Dysfunctions in Neuropathic Pain

• DOI: 10.1523/jneurosci.5541-09.2010
• 发表时间: 2010-03-31
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 5.3
• 作者: Uchida, Hitoshi;Ma, Lin;Ueda, Hiroshi
• 通讯作者: Ueda, Hiroshi

ネクローシスを抑制する脳保護タンパク質プロサイモシンα

胸腺素α原，一种抑制坏死的脑保护蛋白

• 发表时间: 2010
• 期刊: 日本薬理学雑誌「最近の話題」 (In press)(掲載確定)
• 作者: Fujikake N;Popiel HA;Okamoto Y;Yamaguchi M;Toda T;Wada K;Nagai Y;永井義隆;岡本佑馬;藤掛伸宏;永井義隆;斎藤太郎;永井義隆;Misaki Matsumoto;Lin Ma;Michiko Nishiyori;Hitoshi Uchida;Hayato Matsunaga;Weijiao Xie;Hitoshi Uchida;Hiroshi Ueda;植田弘師;植田弘師
• 通讯作者: 植田弘師

慢性疼痛時の神経可塑性を担うリゾボスファチジン酸

溶血磷脂酸在慢性疼痛期间的神经可塑性中发挥作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Fujikake N;Popiel HA;Okamoto Y;Yamaguchi M;Toda T;Wada K;Nagai Y;永井義隆;岡本佑馬;藤掛伸宏;永井義隆;斎藤太郎;永井義隆;Misaki Matsumoto;Lin Ma;Michiko Nishiyori;Hitoshi Uchida;Hayato Matsunaga;Weijiao Xie;Hitoshi Uchida;Hiroshi Ueda;植田弘師;植田弘師;Yosuke Matsushita;Hitoshi Uchida;Lin Ma;Lin Ma;Hiroshi Ueda;植田弘師;植田弘師;植田弘師;Yosuke Matsushita;Ryousuke Fujita;Hiroshi Ueda;Kaori Mizota;Michiko Nishiyori;植田弘師
• 通讯作者: 植田弘師

神経障害性疼痛を担うフィードフォワード増幅機構

导致神经性疼痛的前馈放大机制

• 发表时间: 2009
• 期刊: ペインクリニック 30
• 作者: Uchida H;Matsumoto M;Ueda H.;Yosuke Matsushita;Hitoshi Uchida;Lin Ma;Lin Ma;植田弘師;植田弘師;植田弘師
• 通讯作者: 植田弘師

オピオイド耐性機構に関与するグルタミン酸-NMDA受容体アンチオピオイド機構

谷氨酸-NMDA受体抗阿片机制参与阿片耐受机制

• 发表时间: 2009
• 期刊: 麻酔 58
• 作者: Uchida H;Matsumoto M;Ueda H.;Yosuke Matsushita;Hitoshi Uchida;Lin Ma;Lin Ma;植田弘師
• 通讯作者: 植田弘師