難治性慢性疼痛における神経回路再編成の分子基盤解析

顽固性慢性疼痛神经回路重组的分子基础分析

• 批准号: 05F05441
• 负责人: 植田 弘師
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05441/
• 关键词: LPA; 慢性神経因性疼痛; 神経回路再編成; カルシウムイメージング; 脊髄; ミクログリア; ATP; Ca2+ oscillation

研究代表者らは、これまでの研究から慢性の神経因性疼痛原因分子がリゾボスファチジン酸(LPA)であることを見いだした。神経因性疼痛では、急性痛とは異なり神経回路再編成の原因となる脱髄、神経異常発芽、過敏応答の原因となるイオンチャネル発現上昇などがLPA1受容体を介して発現することを突き止め2004年Nature Medicine(7月号)に報告している。しかしながら慢性の神経因性疼痛モデルにおける分子基盤の一端を解明して来たものの、脊髄から上位脳における慢性疼痛時に見られる神経回路再編成及びミクログリア-アストロサイト間の相互作用についてはまだ明らかにはなっていない。第一に脊髄での神経回路再編成を後根神経が付いている脊髄スライスにおけるカルシウムイメージングを用いて解析することを試みた。C, Aδ, Aβ神経をそれぞれ刺激することが可能なNeurometerをカルシウムイメージング装置と組み合わせ、各種刺激をすることで入力領域でのCa2+変動を見出すことに試みた。この結果より本システムが確立すれば、今後、慢性の神経因性疼痛モデルの検討を行っている。一方、神経因性疼痛のメカニズムにミクログリアの活性化が重要な役割を果たすことが注目されている。その主要なリガンドとしてATPとLPAがミクログリアの活性化に影響を及ぼすことが報告されていることから、カルシウムイメージング方法を用いてこの両者の作用をミクログリアcell lineであるEOC2によって解析したところ、両物質による刺激においてCa2+ oscillationが観察された。特にLPAによるCa2+ oscillationの効果は、放出されたATPによる二次的効果であることが明らかになった。この効果は2分間以上も持続することから、神経傷害時に一時的に放出されるLPAがミクログリアを持続的に活性化させ、おそらく様々なサイトカインや神経栄養因子産生を介し、神経回路の可塑性に貢献しているものと予想される。本結果は投稿準備中である。

研究人员从先前的研究中发现，慢性神经性疼痛分子是溶酶磷脂酸（LPA）。与急性疼痛不同，在神经性疼痛中，我们发现脱髓鞘，神经性发芽和升高的离子通道表达升高，导致神经电路的重组，导致神经性电路的重组和增加的离子通道表达，从而导致高敏性反应，从而导致LPA1受众群体（7月）在Nature Medical和7月份）表达了高敏性反应。但是，尽管我们已经阐明了慢性神经性疼痛模型的分子基础的一部分，但在脊髓和上脑的慢性疼痛期间，神经回路的重组和小胶质细胞 - 震颤相互作用尚未澄清。首先，我们试图使用脊髓切片中的脊髓成像分析脊髓中的神经回路重组。我们将可以刺激C，Aδ和Aβ神经与钙成像装置的神经计组合在一起，并试图通过执行各种刺激来检测输入区域中的Ca2+变化。如果基于这些结果建立该系统，我们将来将检查慢性神经性疼痛模型。另一方面，引起人们的注意，即小胶质细胞激活在神经性疼痛的机制中起着重要作用。由于已经报道了ATP和LPA作为主要配体会影响小胶质细胞的激活，因此当使用钙成像方法使用EOC2分析两者的效果时，当使用两种物质刺激时，观察到小胶质细胞系，CA2+振荡。特别是，LPA的Ca2+振荡作用揭示为释放ATP的次要效应。这种作用持续超过2分钟，预计在神经损伤期间暂时释放的LPA将继续激活小胶质细胞，并有助于神经回路的可塑性，可能通过产生各种细胞因子和神经营养因素。结果目前正在准备提交。