新規ATL発がん遺伝子Fra-2の発現と機能解析

新型ATL癌基因Fra-2的表达及功能分析

基本信息

批准号：
20012051
负责人：
義江修
金额：
$ 7.1万
依托单位：
Kinki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012051/
关键词：
ATL CTCL Fra-2 JunD CCR4 c-Myb MDM2 Bc1-6

项目摘要

CCR4はTh2細胞、制御性T細胞、皮膚指向性T細胞などに選択的に発現するケモカイン受容体である。我々は成人T細胞白血病(ATL)でのCCR4の高頻度発現を初めて報告した(Yoshie et al., Blood 2002)。そしてATLでのCCR4発現の転写制御機構を調べることにより、ATLではAP-1ファミリーのFra-2が構成的に異常発現しており、Fra-2はJunDとヘテロダイマーを形成することにより、ATLでのCCR4の発現を誘導し、さらにc-Myb、MDM2、Bcl-6などの原がん遺伝子の発現も誘導していることを明らかにした(Nakayama et al., Oncogene 2008)。ATLでFra-2やこれらの原がん遺伝子の構成的発現が示されたのは初めてである。そこで本年度は、Fra-2/JunDによるc-Mybの発現誘導を転写レベルで証明した。また皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)は菌状息肉腫やCD30陽性未分化大細胞型リンパ腫などの多様な成熟型T細胞リンパ腫よりなるが、ATLと同様にCCR4を高頻度で発現する。そこでCTCLでのFra-2の発現と役割を検討した。そ.の結果、CTCLでもCCR4の発現とともにFra-2とJunDの構成的な発現が確認され、ATLと同様にFra-2とJunDはCTCLの増殖に関与すること、さらにFra-2とJunDはCCR4の発現だけでなく、c-Myb、MDM2、Bcl-6の発現も誘導していることを明らかにした。これらの結果は、Fra-2の構成的発現と発がんにおける役割はATLに限られるものではなく、CTCLも含めてCCR4を発現する成熟型T細胞由来の白血病/リンパ腫に普遍的に当てはまるものであることを示す。そしてFra-2で発現が誘導されるCCR4はこれらの悪性腫瘍の有用な腫瘍マーカーであるとともに有望な治療標的でもあると言える。

CCR4是一种趋化因子受体，选择性表达于Th2细胞、调节性T细胞、趋肤性T细胞等。我们首先报道了 CCR4 在成人 T 细胞白血病 (ATL) 中的频繁表达（Yoshie 等人，Blood 2002）。通过研究ATL中CCR4表达的转录控制机制，我们发现AP-1家族成员Fra-2在ATL中组成性异常表达，并且Fra-2与JunD形成异二聚体表明其诱导。 CCR4 的表达，并且还诱导原癌基因的表达，例如 c-Myb、MDM2 和 Bcl-6（Nakayama 等人，Oncogene 2008）。这是首次在 ATL 中证实 Fra-2 和这些原癌基因的组成型表达。因此，今年，我们证明了 Fra-2/JunD 在转录水平诱导 c-Myb 表达。此外，皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）由各种成熟T细胞淋巴瘤组成，如蕈样肉芽肿和CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤，与ATL一样，它经常表达CCR4。因此，我们研究了Fra-2在CTCL中的表达和作用。结果，我们证实了 CTCL 中 Fra-2 和 JunD 的组成型表达以及 CCR4 的表达，表明 Fra-2 和 JunD 与 ATL 中一样参与 CTCL 的增殖，并且 Fra-2 和 JunD结果表明，不仅诱导了CCR4的表达，还诱导了c-Myb、MDM2和Bcl-6的表达。这些结果表明，Fra-2的组成型表达及其在致癌作用中的作用并不限于ATL，而是普遍适用于源自表达CCR4的成熟T细胞的白血病/淋巴瘤，包括CTCL。由Fra-2诱导表达的CCR4可以说是这些恶性肿瘤的有用肿瘤标志物，也是一个有前途的治疗靶点。