ケモカインの情報伝達制御

趋化因子信息传递控制

基本信息

批准号：
12051240
负责人：
義江修
金额：
$ 50.11万
依托单位：
Kinki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究はケモカインによる情報伝達制御というテーマであるが、現時点では細胞内情報伝達の分子機構の解析よりも、むしろ細胞間でのケモカインを介する生理的および病的な細胞移動の解析が急務と考え、各種病態生理とケモカインの関係を中心に研究を行ってきた。今年度のおもな成果は以下の通りである。(1)CCR4は液性免疫やアレルギーに関与するTh2型メモリーT細胞や皮膚移行性メモリーT細胞に選択的に発現しているが、我々はアトピー性皮膚炎(AD)の患者ではCCR4のリガンドCCL17とCCL22の血漿中での値が有意に上昇し、病気の程度を表すSCORAD係数やEASI係数とよく相関すること、CCL17とCCL22はともに皮膚角化細胞をIFN-γで刺激すると産生されること、ADの患者ではさらに血小板中のCCL17値が上昇していること、などを明らかにし、CCR4系のAD病態形成での重要性を示した。(2)成人T細胞白血病(ATL)ではほとんど(>95%)の症例がCCR4陽性白血病であることを明らかにした。ATLの発生母地やATL細胞の性状(高率な皮膚浸潤性など)を理解し、さらにATLに対する新たな治療法を開発するうえで重要な知見である。(3)EBV形質転換B細胞でのケモカインレセプターの発現パターン(CCR6とCCR10の発現上昇とCXCR4とCXCR5の発現低下)を明らかにし、CCR6とCXCR4の変化はEBNA2やLMP1の作用であることを明らかにし、CCR10とCXCR5の変化はプラズマ細胞様の分化段階と関係を推測した。EBV形質転換細胞はリンパ組織では胚中心を避け、また粘膜下組織によく集まることをよく説明する。(4)CCR10の発現上昇とCXCR5の発現低下が実際にプラズマ細胞の分化形質であることを明らかにし、プラズマ細胞ではCCR10、CXCR4、CXCR6が選択的に発現することを明らかにした。また骨髄のストローマ細胞はこれらのレセプターに対するリガンド(CCL28、CXCL12、CXCL16)を高レベルで発現することを明らかにした。(5)CCR10のリガンドであるCCL28は唾液腺などの粘膜組織でのプラズマ細胞の組織内移入を誘導するとともに、粘膜上皮細胞から分泌され、強力な抗菌作用を発揮することを明らかにした。(6)CX3CR1はリンパ球の系統を問わず、パーフォリン陽性のキラー細胞に発現することを明らかにした。

本研究的主题是趋化因子对信息传递的调控，但目前我们认为分析趋化因子介导的细胞间生理和病理细胞迁移比分析细胞内信息传递的分子机制更为紧迫，I。一直致力于研究各种病理生理学和趋化因子之间的关系。今年的主要工作成果如下。 (1)CCR4选择性表达于Th2型记忆T细胞和皮肤移行记忆T细胞中，参与体液免疫和过敏SC，其中CCL17和CCL22的血浆水平显着升高，表明疾病的严重程度。它与ORAD系数和EASI系数有很好的相关性，当皮肤角质形成细胞受到IFN-γ刺激时，CCL17和CCL22都会产生，并且AD患者血小板中的CCL17水平进一步升高，证明了CCR4系统在AD中的重要性。发病。 (2)大多数(>95%)成人T细胞白血病(ATL)病例被发现为CCR4阳性白血病。这对于了解 ATL 的起源和 ATL 细胞的特性（例如高皮肤侵袭率）以及开发 ATL 的新治疗方法是重要的知识。 (3)我们阐明了EBV转化的B细胞中趋化因子受体的表达模式（CCR6和CCR10表达增加，CXCR4和CXCR5表达减少），并揭示CCR6和CXCR4的变化是由EBNA2和LMP1的影响引起的我们假设CCR10和CXCR5的变化与浆细胞样分化阶段有关。很好解释的是，EBV 转化的细胞避开淋巴组织中的生发中心，而经常聚集在粘膜下组织中。 (4)我们发现CCR10表达增加和CXCR5表达减少实际上是浆细胞的分化特征，并且CCR10、CXCR4和CXCR6在浆细胞中选择性表达。我们还发现骨髓基质细胞表达高水平的这些受体（CCL28、CXCL12 和 CXCL16）的配体。 (5)表明CCL28是CCR10的配体，诱导唾液腺等粘膜组织中浆细胞的内部迁移，由粘膜上皮细胞分泌，具有很强的抗菌作用。 (6)我们发现CX3CR1在穿孔素阳性杀伤细胞中表达，与淋巴细胞谱系无关。