构建NOG鼠模型研究CTCL肿瘤细胞的侵袭性

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901293
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    沈小雁
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma, CTCL）是一原发于皮肤并可累及外周血和内脏各器官的复杂恶性肿瘤。由成熟的记忆性、恶性T细胞克隆增生构成，其发病机理不明。临床上以表达CD4+辅助性T细胞为主的和以CD8+细胞毒性T细胞为主的不同免疫表型的CTCL最为常见。目前，在活体水平上尚无合适手段来研究不同免疫表型CTCL肿瘤细胞的侵袭性、器官转移能力和估计预后；在临床上患者对治疗的反应存在很大差异，至今尚无合理的治疗方案。鉴于此，本研究拟首次构建CTCL肿瘤细胞的NOG鼠原位移植模型来探索基于CD4+T细胞和CD8+T细胞两种不同免疫表型的CTCL在活体内的生物学行为，包括CTCL肿瘤细胞的致瘤能力、侵袭性和预后上的差异，为临床上制定合理的治疗方案提供可靠的实验科学依据。

结项摘要

本研究构建了人类皮肤T细胞淋巴瘤细胞株的鼠模型并将肿瘤子代稳定地在该鼠模型中接种，为进一步研究肿瘤细胞本身的特性以及微环境和治疗对于肿瘤细胞的影响搭建了一个有力的平台。利用该肿瘤鼠模型，我们研究了化疗对肿瘤生长、侵袭性和凋亡的影响，为揭示临床上皮肤T细胞淋巴瘤化疗后复发和疾病进展、侵袭性增加的机制。我们发现大剂量和小剂量化疗均不能抑制肿瘤的生长，反而缩短了动物的生存期。究其原因，我们在体外和体内实验中发现化疗造成肿瘤组织的缺氧，从而上调抗缺氧分子HIF-1α和增加糖酵解反应，诱导T细胞来源的皮肤T细胞淋巴瘤细胞株分泌IL-17F以及一系列与IL-17产生有关的炎症因子（IL-6，MMP9,VEGF）、转录因子(STAT3)、趋化因子(CCR6)的升高，同时HIF-1α通过调节NOTCH通路使肿瘤细胞高表达Bcl-2，导致肿瘤细胞抗凋亡；而抑制HIF-1α则减少了IL-17F产生和BCL-2的表达；通过给荷瘤小鼠注射HIF-1α抑制剂，发现肿瘤细胞生长减慢。因此，本研究揭示了化疗会造成缺氧环境使得HIF-1α高表达，从而使皮肤T细胞淋巴瘤T细胞的糖酵解过程增加，从而表现IL-17F表型以及诱发相关的炎症分子的增加，造成组织的炎症反应加重；并通过HIF-1α-NOTCH-Bcl-2通路导致肿瘤细胞抗凋亡能力增加；而HIF-1α抑制剂可以逆转以上结果。通过以上实验结果，我们揭示了化疗后通过影响T细胞的代谢途径，导致微环境的变化致使皮肤T细胞淋巴瘤产生炎症因子和凋亡能力改变，是皮肤T细胞淋巴瘤化疗后短期内复发、疾病快速进展的机理之一，为今后通过针对抑制HIF-1α治疗皮肤T细胞淋巴瘤提供了靶向治疗的方向。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
皮肤T细胞淋巴瘤外周血免疫表型CD7缺失的临床分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国皮肤性病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李可嘉;沈小雁;施若非;李霞;郑捷
  • 通讯作者：
    郑捷
NB-UVB治疗早期和晚期蕈样肉芽肿疗效分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国皮肤性病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈小雁;李霞;潘蒨;施若非;李可嘉;郑捷
  • 通讯作者：
    郑捷

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其他文献

多脏器累及的亲表皮CD8~+ T细胞淋巴瘤1例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中国皮肤性病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈小雁;施若非;金晓龙;费晓春;曹华;郑捷
  • 通讯作者：
    郑捷
基于GC/MS的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)异种移植小鼠血浆和皮肤组织的代谢组学分析
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1672-8467.2020.03.001
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    复旦学报. 医学版
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹宜青;沈小雁;曹涵;康宏艳;乐云辰;梁栋;郁韵秋
  • 通讯作者：
    郁韵秋

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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