bZip型転写抑制因子ATF3の細胞増殖と細胞死デコードシステムの解析

bZip型转录抑制子ATF3的细胞增殖和细胞死亡解码系统分析

基本信息

批准号：
18055008
负责人：
北嶋繁孝
金额：
$ 5.06万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ATF3は、ATF/CREBファミリーに属するbZip型転写因子でありp53、c-Mycの下流で誘導されるストレス応答遺伝子であることを報告している。本研究年度においては、細胞増殖、細胞死などの運命決定に関わるATF3の機能について以下の点を明らかにした。1)これまで知られているATF3のプロモーターのおよそ40 kb上流に新たなプロモーターを見出し、このAlternate promoterはヒト、マウス間で保存されていること(転写開始点などDDBJにデータdeposit)、2)上流のプロモーターがストレス刺激応答性を持っており機能していること、3)ATF3の発現が高いヒト前立腺がん細胞、ホジキン病細胞では、新規上流プロモーターからの転写が選択的に活性化されていること、4)これらの細胞では、上流プロモーター近傍のH3K4トリメチル化、アセチル化のクロマチン構造の固定化を伴っており、さらに、5)RNA polymerase IIの高い結合を認め、伸長型Pol II結合因子PAF1の結合も転写鎖に広範囲に結合していた。6)一方、発がん遺伝子HRASによる細胞老化やTGFβによる細胞抑制においては、これらRas、TGFβシグナルの下流でP2からの転写が優位に活性化されていた。以上のことから、ATF3は、新規上位プロモーターを有しており、特にがん細胞の増殖に関わると報告されているATF3の発現は、上位プロモーターからの転写活性化が選択的に固定していることが明らかになった。7)一方、ATF3の生物機能をより詳細に解析する目的でatf3 floxedマウスを作成し、デザイン通りCreにより遺伝子組み換えが起こることを確認した。

ATF3是属于ATF/CREB家族的BZIP型转录因子，是p53，c-Myc下游的应激响应基因。在今年的研究中，关于ATF3的功能阐明了以下几点，该功能涉及确定命运（例如细胞增殖和细胞死亡）。 1）我们发现了一个以前已知的ATF3启动子上游约40 kb的新启动子，该替代启动子在人类和小鼠之间是保守的（数据存放在DDBJ上的数据（例如转录起点），2）上游启动子是压力刺激和功能，在人类疾病中的高度启动，3）在Fortigation the Froctiate the atf aTf 3）中均具有较高的启动。激活的4）在这些细胞中，H3K4三甲基化和乙酰化染色质结构被固定在上游启动子的附近，5）RNA聚合酶II的高结合，以及扩展的Pol II结合因子PAF1的结合也广泛地与转录链结合。 6）另一方面，在由致癌基因HRA和TGFβ抑制细胞引起的细胞衰老中，来自P2的转录主要被这些RAS和TGFβ信号的下游激活。从上述情况下，已经揭示了ATF3具有新的上级启动子，并且据报道与癌细胞增殖有关的ATF3的表达通过从上启动子中转录激活而选择性固定。 7）另一方面，我们创建了一个ATF3 floxed小鼠，以更详细地分析ATF3的生物学功能，并确认遗传修饰是通过设计的CRE进行的。