c-Myc標的遺伝子ATF3のG1期特異的細胞周期進行と発がんに関する研究

c-Myc靶基因ATF3 G1期特异性细胞周期进程及致癌作用研究

基本信息

批准号：
17013030
负责人：
北嶋繁孝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子ATF3は各種ストレス刺激に迅速に誘導されるimmediate early geneのひとつであり、細胞死などの運命決定に関わるとされている。しかしながら、再生肝や増殖刺激によっても迅速に誘導されることが知られているがその意義は不明である。我々は、本課題研究で次のことを明らかにした。1.ATF3は、血清刺激においてがん遺伝子c-mycの下流標的遺伝子である。2.血清刺激により安定化されたc-Mycは、そのDNA結合体を介してATF3遺伝子プロモーターに結合するのではなく、ATF2を介してATF2/c-Jun結合部位に複合体を作り、あたかもco-activator様に作用する。3.c-myc欠損細胞は顕著な細胞周期の遅延を呈し、増殖は抑制されている。この細胞にATF3を発現させると、遅延した細胞周期は促進され増殖が回復する。4.ATF3は、細胞周期制御因子を蛋白レベル、mRNAレベルで活性化する。5.ATF3は、c-myc欠損細胞周期を主としてG1期選択的に改善する。6.ATF3のこれらの機能は、そのN-末の転写活性化ドメインが重要である。さらに、ストレスによって誘導されるATF3のスプライス異種ATF3deltaZip2のTNF誘導細胞死への関与について以下の点を明らかにした。7.Zip2は、NF-kB,p65と直接結合し、p65とCBP/p300との結合を阻害する。8.Zip2のp65結合領域には、co-regulator binding motifが存在する。9.その結果、TNF誘導の細胞死にZip2が関与する。このことから、ATF3はスプライシングによって新たな機能を獲得し、細胞運命を多様に制御することが明らかとなった。

转录因子ATF3是由各种应激刺激迅速诱导的早期基因之一，据说参与细胞死亡等命运决定。然而，尽管已知它是通过肝脏再生或生长刺激快速诱导的，但其意义尚不清楚。我们通过这项研究澄清了以下内容。 1.ATF3是血清刺激后癌基因c-myc的下游靶基因。 2.通过血清刺激稳定的c-Myc并不通过其DNA缀合物与ATF3基因启动子结合，而是通过ATF2在ATF2/c-Jun结合位点形成复合物，仿佛协同激活剂一样起作用。 3.C-myc缺陷细胞表现出明显的细胞周期延迟和增殖抑制。当ATF3在这些细胞中表达时，延迟的细胞周期得到促进并恢复增殖。 4.ATF3在蛋白质和mRNA水平上激活细胞周期调节因子。 5.ATF3选择性改善主要在G1期的c-myc缺陷的细胞周期。 6. ATF3 的 N 端转录激活结构域对于这些功能很重要。此外，我们澄清了以下关于应激诱导的 ATF3 剪接异源 ATF3deltaZip2 在 TNF 诱导的细胞死亡中的作用的观点。 7.Zip2直接结合NF-kB、p65并抑制p65与CBP/p300之间的结合。 8. Zip2 的 p65 结合区中存在共调节子结合基序。 9. 因此，Zip2 参与了 TNF 诱导的细胞死亡。这些结果表明，ATF3通过剪接获得新功能，并以多种方式控制细胞命运。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Stress response gene ATF3 is a target of protooncogene c-myc in serum-induced cell proliferation

应激反应基因 ATF3 是血清诱导细胞增殖中原癌基因 c-myc 的靶标

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
EMBO J 24
影响因子：
0
作者：
Hua B et al.;Yamaguchi K. et al.;Miyata K. et al.;Yasukawa T. et al.;Hua B et al.;Yamaguchi K et al.;Tamura K et al.
通讯作者：
Tamura K et al.

ATF3 and EGR1 are novel targets of LY294002 in a PI3K-independent pathway

ATF3 和 EGR1 是 LY294002 在 PI3K 独立通路中的新靶标

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Cancer Research 66
影响因子：
0
作者：
Hua B et al.;Yamaguchi K. et al.;Miyata K. et al.;Yasukawa T. et al.;Hua B et al.;Yamaguchi K et al.
通讯作者：
Yamaguchi K et al.

A splice variant of stress response gene ATF3 counteracts NF-kB-dependent anti-apoptosis through inhibiting recruitment of CBP/p300 coactivator

应激反应基因 ATF3 的剪接变体通过抑制 CBP/p300 共激活因子的募集来抵消 NF-kB 依赖性抗凋亡

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Journal of Biological Chemistry 281
影响因子：
0
作者：
Hua B et al.;Yamaguchi K. et al.;Miyata K. et al.;Yasukawa T. et al.;Hua B et al.
通讯作者：
Hua B et al.