c-Myc標的遺伝子ATF3の細胞増殖と発がんに関する研究

c-Myc靶基因ATF3的细胞增殖及致癌作用研究

基本信息

批准号：
18012015
负责人：
北嶋繁孝
金额：
$ 7.3万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子ATF3は、血清刺激による細胞増殖誘導時に発がん遺伝子c-mycの下流で誘導される。同時に種々のストレス刺激によっても誘導されることから、細胞増殖と細胞死に関わっており細胞運命の決定に働いているがそのメカニズムと意義については不明な点が多い。本研究期間において、次の点を明らかにした。1)ATF3遺伝子のalternate promoterは、ヒドとマウスで保存されており、各種ストレス刺激や血清誘導に応答すること、2)発がん性RasやTGF-bにも応答すること、3)ATF3高発現がん細胞LNCaPやホジキン細胞では、上流のプロモーターが活性化されていることを見出した。4)がん細胞におけるプロモーターの活性化はクロマチン構造の変化を伴っていることを見出した。さらに、5)皮膚細胞での紫外線によるATF3誘導では、Hif2aを介する新たなシグナル経路によること、6)ところが、より弱い紫外線照射によるATF3誘導は、p15を標的遺伝子として誘導し、CpGダイマーの修複を促進することを見出した。以上の結果は、ATF3遺伝子のalternate promoterによる発現制御を明らかにし、がん細胞での恒常的発現が遺伝子プロモーターのエピジェネティックな変化を伴っていることを示すものであり、さらに、ATF3誘導が、発がんとがん抑制に同時に関わることを示すものである。さらに、ATF3の個体レベルの生物機能を解析する目的のために組織特異的ATF3ノックアウトマウスを作成し、germline KOマウス作成とp53とのダブルノックアウトマウスを作成している。

当血清刺激诱导细胞增殖时，转录因子 ATF3 在癌基因 c-myc 的下游被诱导。由于它也是由各种应激刺激诱导的，因此它参与细胞增殖和细胞死亡，并在决定细胞命运方面发挥作用，但其机制和意义仍然很大程度上未知。在本次研究期间，我们明确了以下几点。 1) ATF3 基因的备用启动子在人类和小鼠之间是保守的，并且对各种应激刺激和血清诱导作出反应。 2) 它也对致癌 Ras 和 TGF-b 作出反应。 3) ATF3 的高表达我们发现上游启动子是。在癌细胞 LNCaP 和霍奇金细胞中被激活。 4）我们发现癌细胞中启动子的激活伴随着染色质结构的变化。此外，5)皮肤细胞中紫外线诱导ATF3是由于Hif2a介导的新信号通路；6)然而，较弱紫外线照射诱导ATF3诱导p15作为靶基因并促进CpG二聚体修复。上述结果揭示了ATF3基因的表达受替代启动子控制，并且表明癌细胞中的组成型表达伴随着该基因启动子的表观遗传变化，这表明它同时参与癌发生和癌症抑制。此外，为了在个体水平上分析ATF3的生物学功能，我们创建了组织特异性ATF3基因敲除小鼠、种系KO小鼠和p53双敲除小鼠。