転写抑制因子ATF3/LRF1の細胞運命決定機構への関与

转录抑制因子ATF3/LRF1参与细胞命运决定机制

• 批准号: 13216033
• 负责人: 北嶋 繁孝
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216033/
• 关键词: 細胞死; ATF3; 小胞体ストレス; IRE1; JNK; p53; 転写印刷; 細胞死; ATF3; 小胞体ストレス; IRE1; JNK; p53; 転写印刷

細胞死と細胞増殖は生体を構成するユニットである細胞の運命を決定する機構であり、癌の生物学を理解する重要なキーワードの一つである。ATF3は、bZip型の転写因子であり、そのホモダイマーは強力な遺伝子抑制作用をもつことが知られている。ATF3は、酸化シグナル、紫外線、抗癌剤を含めた種々のストレス刺激によって迅速に誘導され、これらの刺激による細胞死誘導と深い関連を持つことが知られている。また、ATF3の発現は、血清刺激や再生肝など増殖刺激でも誘導されること、ある種の癌の悪性度や転移能と高い相関を示すこと、アンチセンスによるATF3の発現抑制が癌の増殖を阻害することなども知られている。従って、ATF3が細胞増殖や癌化においても機能していることが示唆される。本年度は、ATF3の細胞運命決定機構への関与について次の点を明らかにした。(1)小胞体ストレスによる異常折り畳み蛋白反応(Unfolded Protein Response : UPR)が細胞死を誘導すること(JBC,2001)、この過程で、ATF3がIRE1/TRAF2/JNK経路を介して発現されアポトーシス誘導に関与していることを明らかにした(BBRC,2001)。(2)アデノウイルスベクターを用いたATF3発現系を確立した。ATF3単独の発現のみでは、HeLa, Cos7,MCF7,HUVEC, M1などの細胞死を誘導しなかった。しかしながら、HUVECのTNF-αによる細胞死や心筋細胞、MCF7のDoxorubicin誘導アポトーシスを抑制することを見い出した(in preparation)。(3)さらに、ATF3発現細胞のマイクロアレイ解析からp53 mRNAがdown-regulationされることを見い出した。

细胞死亡和细胞增殖是确定细胞命运的机制，构成活生物体的单位，并且是理解癌症生物学的关键关键词之一。 ATF3是BZIP型转录因子，已知其同型二聚体具有强大的基因抑制因子。各种应力刺激（包括氧化信号，紫外线射线和抗癌剂）迅速诱导了ATF3，并且已知这些刺激与细胞死亡诱导具有深层关联。还知道，ATF3表达可以通过增殖刺激（例如血清刺激和再生肝脏）诱导，它与某些癌症的恶性和转移潜力高度相关，并且通过反义抑制ATF3表达抑制癌症的生长。因此，建议ATF3在细胞增殖和癌症中也起作用。今年，我们阐明了有关ATF3参与细胞命运确定机制的以下几点。 （1）由内质网应激引起的未折叠的蛋白质反应（UPR）诱导细胞死亡（JBC，2001），在此过程中，通过IRE1/TRAF2/JNK途径表达ATF3，并参与诱导凋亡（BBRC，2001）。 （2）建立了使用腺病毒载体的ATF3表达系统。仅ATF3的表达不会引起细胞死亡，例如HELA，COS7，MCF7，HUVEC和M1。但是，我们发现它抑制了HUVEC和阿霉素诱导的心肌细胞和MCF7的细胞凋亡中TNF-α诱导的细胞死亡（准备）。 （3）此外，我们发现p53 mRNA从表达ATF3细胞的微阵列分析中下调。