転写抑制因子ATF3/LRF1の細胞運命決定機構への関与

转录抑制因子ATF3/LRF1参与细胞命运决定机制

基本信息

批准号：
13216033
负责人：
北嶋繁孝
金额：
$ 4.86万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216033/
关键词：
細胞死 ATF3 小胞体ストレス IRE1 JNK p53 転写印刷

项目摘要

細胞死と細胞増殖は生体を構成するユニットである細胞の運命を決定する機構であり、癌の生物学を理解する重要なキーワードの一つである。ATF3は、bZip型の転写因子であり、そのホモダイマーは強力な遺伝子抑制作用をもつことが知られている。ATF3は、酸化シグナル、紫外線、抗癌剤を含めた種々のストレス刺激によって迅速に誘導され、これらの刺激による細胞死誘導と深い関連を持つことが知られている。また、ATF3の発現は、血清刺激や再生肝など増殖刺激でも誘導されること、ある種の癌の悪性度や転移能と高い相関を示すこと、アンチセンスによるATF3の発現抑制が癌の増殖を阻害することなども知られている。従って、ATF3が細胞増殖や癌化においても機能していることが示唆される。本年度は、ATF3の細胞運命決定機構への関与について次の点を明らかにした。(1)小胞体ストレスによる異常折り畳み蛋白反応(Unfolded Protein Response : UPR)が細胞死を誘導すること(JBC,2001)、この過程で、ATF3がIRE1/TRAF2/JNK経路を介して発現されアポトーシス誘導に関与していることを明らかにした(BBRC,2001)。(2)アデノウイルスベクターを用いたATF3発現系を確立した。ATF3単独の発現のみでは、HeLa, Cos7,MCF7,HUVEC, M1などの細胞死を誘導しなかった。しかしながら、HUVECのTNF-αによる細胞死や心筋細胞、MCF7のDoxorubicin誘導アポトーシスを抑制することを見い出した(in preparation)。(3)さらに、ATF3発現細胞のマイクロアレイ解析からp53 mRNAがdown-regulationされることを見い出した。

细胞死亡和细胞增殖是决定细胞命运的机制，细胞是生物体的组成单位，也是理解癌症生物学的重要关键词。 ATF3是bZip型转录因子，其同源二聚体已知具有很强的基因抑制作用。 ATF3被各种应激刺激（包括氧化信号、紫外线和抗癌药物）迅速诱导，并且已知与这些刺激诱导的细胞死亡密切相关。此外，还已知ATF3的表达由血清刺激和生长刺激(例如再生肝脏)诱导，并且与某些癌症的恶性和转移潜力高度相关，并且还已知通过反义抑制ATF3表达可抑制癌症生长。抑制因此，表明ATF3还在细胞增殖和癌变中发挥作用。今年，我们就ATF3参与细胞命运决定机制阐明了以下几点。 (1)内质网应激诱导的未折叠蛋白反应(UPR)导致细胞死亡(JBC,2001)，在此过程中，ATF3通过IRE1/TRAF2/JNK途径表达并诱导细胞凋亡(BBRC,2001)。 (2)建立了利用腺病毒载体的ATF3表达系统。单独表达ATF3不会诱导HeLa、Cos7、MCF7、HUVEC、M1等细胞死亡。然而，我们发现它可以抑制 TNF-α 诱导的 HUVEC 细胞死亡以及阿霉素诱导的心肌细胞和 MCF7 细胞凋亡（准备中）。 (3)此外，ATF3表达细胞的微阵列分析显示p53 mRNA下调。