レドックス制御と細胞がん化の情報伝達

细胞癌变的氧化还原控制和信息传递

基本信息

批准号：
18013010
负责人：
三木裕明
金额：
$ 8.96万
依托单位：
Osaka University (2007)The University of Tokyo (2006)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013010/
关键词：
Wnt Dishevelled(Dvl)Nucleoredoxin(NRX)がん

项目摘要

本研究は、細胞がん化に重要なWntシグナルの伝達因子Dishevelled (Dv1)に結合する新規因子として見つけたnucleoredoxin(NRX)の機能、またがん化への関与について調べることを目的としている。生物個体レベルでのがん化について調べるためNRX遺伝子ノックアウトマウスを作製したが、ホモマウスは出生直後に死亡した。この原因を調べたところ、頭骨の形成異常が認められた。細胞を分取して解析すると、骨芽細胞の数がコントロールと比較して増加していることが判明した。また個体の生死に深く関わる器官である心臓において左右の心室を隔てる隔壁部位の形成が不全になっていることも明らかとなった。これらの異常がどのようなメカニズムで起こるのか現在のところ不明であるが、非常に興味深い結果を得ることができた。また個体レベルでがん化との関連について調べるため、p53ヘテロマウスとの掛け合わせを行い、ダブルヘテロマウスの作製も行っている。Wntシグナル伝達の抑制に重要な、NRXとDvlの結合に関して詳細な解析を行った。その結果、NRXの活性中心内にある二つのシステインのうちC末側のシステインが結合に必須であった。しかし、一般に反応性が高いと言われているN末側のシステインはセリンに置換しても結合性は変わらなかった。このことは、Dv1と複合体を作った状態でもNRXは酸化ストレスに応答できることを意味しており、ストレス応答性のWntシグナル伝達制御における役割をより明確にすることができた。一方、NRXの新規結合蛋白質の探索を行ったところ、がん化に重要と言われている脱リン酸化酵素が見つかってきた。いくつかの脱リン酸化酵素は活性中心のシステイン残基が酸化修飾を受けることが知られており、NRXとの機能的関連が示唆された。

这项研究的目的是研究核代氧还蛋白（NRX）的功能，发现是与衣衫eveveveveve的新因素（DV1）结合的，这对于细胞癌很重要，并且涉及癌症的参与。 NRX基因敲除小鼠准备在生物学水平上研究癌症，但Homo嘴巴出生后立即死亡。检查原因显示骨骼异常。当细胞分布和分析时，发现与对照组相比，成骨细胞的数量增加。还揭示了将局部壁区域的形成，该区域将心脏的左心室和右心室分开，这是个个人的深层器官，已经失败了。目前未知这些异常的机制将发生什么样的机制，但是我们能够获得非常有趣的结果。此外，为了调查各个水平上与癌症的关联，我们已经乘以p53 Hetero小鼠，并产生双重异质小鼠。 NRX和DVL结合的详细分析，这对于抑制Wnt信号通信很重要。结果，C末端的半胱氨酸对于NRX活性中心的两个半胱氨酸之间的粘结至关重要。但是，n端侧的半胱氨酸通常被认为是高反应性的，即使被丝氨酸取代也没有变化。这意味着即使创建了DV1和复合物，NRX也可以响应氧化应激，并且我们在应力响应的Wnt信号控制中更清楚地表明了作用。另一方面，在搜索NRX中的新结合蛋白时，已经发现了磷酸磷的去除，据说对癌症很重要。众所周知，已知某些LIN氧化酶具有氧化修饰剂，该酶是一种活跃的基质半胱氨酸残基，表明与NRX有功能关系。