レドックス制御と細胞がん化の情報伝達

细胞癌变的氧化还原控制和信息传递

基本信息

批准号：
17014021
负责人：
三木裕明
金额：
$ 5.12万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014021/
关键词：
Wnt Dsihevelled(Dvl)Nucleoredoxin(NRX)がん

项目摘要

本研究では、Wntシグナルの伝達因子Dishevelled(Dvl)に結合する蛋白として見つけたNucleoredoxin(NRX)の解析を行う。本研究スタートの時点において、既にNRXがDvlに結合することで、その働きを抑制している可能性が過剰発現実験から示唆されていた。その点をさらに解析するため、内在性NRXの発現をRNAiの手法によって繊維芽細胞で特異的にノックダウンさせた。その結果、NRXノックダウン細胞はWntシグナルが活性化しており、増殖性の更新が見られた。さらに、恒常的活性化型RasやMEKによるフォーカス形成がNRXノックダウン細胞で顕著に促進されていることも見つけた。これらの実験結果はNRXがWntシグナルの負の制御因子であることを確認すると共に、細胞のがん化に深く関連していることを強く示唆している。さらに、より生理的な実験系としてアフリカツメガエルの初期発生における働きも解析した。実際、この実験系においてWntシグナルなど発がんに関わるシグナル系の解析がより厳密に解析できる。モルフォリーノオリゴDNAを用いてカエルの内在性NRXの発現を抑制したところ、頭部形成に異常が生じ、特に目が形成されないものが約半数程度のオタマジャクシで観察された。この表現型はWntシグナルの異常な活性化によって生じることが知られており、このカエルを用いた生物学的な実験系においてもNRXがWntシグナルの負の制御因子であることがさらに確認された。今後ノックアウトマウス作製などを行って、特にがん化との関連についてより詳細に解析を進める予定である。

在本研究中，我们将分析核氧还蛋白 (NRX)，它被发现是一种与 Wnt 信号转导因子 Disheveled (Dvl) 结合的蛋白质。在这项研究开始时，过表达实验已经表明 NRX 可能通过与 Dvl 结合来抑制它。为了进一步分析这一点，我们使用 RNAi 特异性敲低成纤维细胞中的内源性 NRX 表达。结果，NRX 敲低细胞中的 Wnt 信号被激活，并观察到新的增殖。此外，我们发现在 NRX 敲低细胞中，组成型激活的 Ras 和 MEK 显着促进病灶形成。这些实验结果证实，NRX 是 Wnt 信号传导的负调节因子，并强烈表明它与细胞癌变密切相关。此外，我们分析了非洲爪蟾作为一个更生理的实验系统在早期发育中的作用。事实上，该实验系统可以对参与致癌作用的信号系统（例如 Wnt 信号）进行更严格的分析。当我们使用吗啉代寡DNA抑制青蛙中内源性NRX的表达时，头部形成发生异常，特别是大约一半的蝌蚪没有形成眼睛。已知这种表型是由Wnt信号异常激活引起的，而使用这种青蛙的生物实验系统进一步证实了NRX是Wnt信号的负调节因子。未来，我们计划培育出基因敲除小鼠并进行更详细的分析，特别是与癌症的关系。