海洋産生物活性物質の合成と活性発現の分子機構

海洋活性物质合成及活性表达的分子机制

• 批准号: 16073204
• 负责人: 木越 英夫
• 金额: $ 16万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16073204/
• 关键词: アプリロニンA; ハテルマライド; ビセライド; オーリライド; プローブ分子; X線結晶構造解析; アクチン; 海洋生物; 抗腫瘍性物質; ミカロライドB; 構造活性相関; 合成; インゲノール

アプリロニンAは、細胞骨格タンパク質のアクチンに作用する新しい型の強力な抗腫瘍性物質であるが、その生物活性研究を行うための試料量と誘導体が不足している。そこで、海洋動物の採集・抽出を行い、アプリロニンAを単離した。さらに、天然品の活性増強を目指して、強力はアクチン脱重合活性を有する海洋天然物ミカロライドBの部分構造を取り入れた人工類縁体の合成研究を行い、ラクトン部分の構成成分である重要合成中間体を合成した。ハテルマライド・ビセライド類は、抗腫瘍性が期待されている海洋産マクロリドであるが、天然からの供給量がきわめて制限されている。そこで、既に申請者らが開発した合成経路を改良し、B-アルキル鈴木-宮浦カップリング反応を鍵段階とするハテルマライドNAの第2世代の全合成を達成した。この合成経路により、工程数の削減と通算収率の向上を達成できた。本合成経路は、類縁体であるビセライドの合成にも応用できるので、この合成を目指した研究も行い、ビセライドの重合合成中間体の合成も達成した。オーリライドに関しては、アミノ酸をリジンに置き換えた誘導体やヒドロキシル基を官能基化した誘導体などいくつかの人工類縁体を合成し、その構造活性相関研究を行った。その結果、標的分子探索に用いるプローブ分子合成に用いることができる官能基を備え、細胞毒性を保持した人工類縁体を創成することができた。今後は、この分子を用いたプローブ分子の合成と評定分子の探索を行う。

Aprillonin A是一种新型强效抗肿瘤物质，作用于细胞骨架蛋白肌动蛋白，但缺乏样本量和衍生物来研究其生物活性。因此，我们收集并提取海洋动物并分离出aprironin A。此外，为了增强天然产物的活性，我们对含有Mycaloride B部分结构的人工类似物的合成进行了研究，合成了一种具有强肌动蛋白解聚活性的海洋天然产物。 Hatermalides 和 bicelides 是海洋大环内酯类化合物，预计具有抗肿瘤特性，但其天然供应极为有限。因此，我们对申请人已经开发的合成路线进行了改进，实现了以B-烷基Suzuki-Miyaura偶联反应为关键步骤的Hatelmalide NA的第二代全合成。通过该合成路线，我们能够减少步骤数并提高总收率。由于该合成路线也可以应用于类似物维赛利德的合成，因此我们针对该合成进行了研究，也实现了维赛利德聚合中间体的合成。关于aurilide，我们合成了几种人工类似物，包括氨基酸被赖氨酸取代的衍生物和羟基官能化的衍生物，并研究了它们的构效关系。因此，我们能够创建一种保留细胞毒性并具有可用于合成用于目标分子搜索的探针分子的官能团的人工类似物。未来，我们将利用该分子合成探针分子并寻找评价分子。

项目成果

14-オキシインゲノールの合成研究

14-氧芥酚的合成研究

• 发表时间: 2007
• 作者: Watanabe;K.;Suzuki;Y.;Aoki;K.;Sakakura;A.;Suenaga;K.;Kigoshi;H.;渡辺秀和(木越英夫);池戸彰之(木越英夫);小川裕太(木越英夫);竹村拓馬(木越英夫);北将樹(木越英夫);木村智之(木越英夫);上田満(木越英夫);藤井勇介(木越英夫);北村和大(末永聖武);大好孝幸(木越英夫);上田満(木越英夫);池戸彰之(木越英夫);大好孝幸(木越英夫)
• 通讯作者: 大好孝幸(木越英夫)

Synthetic study on 13-oxyingenol: Construction of the full carbon frame work

13-oxyingenol 的合成研究：全碳框架的构建

• 发表时间: 2007
• 期刊: Tetrahedron Letters 48
• 作者: 増原 宏;細川陽一郎;Hideo Kigoshi (Takeshi Kuroda);Hideo Kigoshi (Makato Ojika);Hideo Kigoshi (Ichiro Hayakawa)
• 通讯作者: Hideo Kigoshi (Ichiro Hayakawa)

Study of the Interaction between Actin and Antitumor Substance Aplyronine A with a Novel Fluorescent Photoaffinity Probe

新型荧光光亲和探针研究肌动蛋白与抗肿瘤物质 Aplyronine A 的相互作用

• 发表时间: 2006
• 期刊: Bioconjugate Chem. 17(2)
• 作者: T.Kuroda;K.Suenaga;A.Sakakura;T.Handa;K.Okamoto;H.Kigoshi
• 通讯作者: H.Kigoshi

Total Synthesis of Haterumalide NA

哈特马内酯 NA 的全合成

• 发表时间: 2008
• 作者: Watanabe;K.;Suzuki;Y.;Aoki;K.;Sakakura;A.;Suenaga;K.;Kigoshi;H.;渡辺秀和(木越英夫);池戸彰之(木越英夫);小川裕太(木越英夫);竹村拓馬(木越英夫);北将樹(木越英夫);木村智之(木越英夫);上田満(木越英夫);藤井勇介(木越英夫);北村和大(末永聖武);大好孝幸(木越英夫);上田満(木越英夫)
• 通讯作者: 上田満(木越英夫)

Aplyronine A, a Potent Antitumor Macrolide of Marine Origin, and the Congeners Aplyronines B and C: Isolation, Stuctures, and Bioactivities

Aplyronine A，一种海洋来源的强效抗肿瘤大环内酯，以及同系物 Aplyronine B 和 C：分离、结构和生物活性

• 发表时间: 2007
• 期刊: Tetrahedron 63
• 作者: 増原 宏;細川陽一郎;Hideo Kigoshi (Takeshi Kuroda);Hideo Kigoshi (Makato Ojika)
• 通讯作者: Hideo Kigoshi (Makato Ojika)