発癌・抗癌物質によるDNAの修飾,切断の分子機構

致癌和抗癌物质对DNA修饰和切割的分子机制

基本信息

批准号：
07680627
负责人：
木越英夫
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07680627/
关键词：
活性シクロプロパン分子 DNA切断

项目摘要

わらびの究極発癌物質は、非常に反応性の高いシクロプロパン環を有し、DNAを塩基選択的にアルキル化し切断する機能を有する化合物である。本研究では、わらびの究極発癌物質によるDNA切断の分子機構を詳細に検討するため、わらびの究極発癌物質の構造に基づき、安定でかつDNA切断活性を有するシクロプロパン分子を設計・合成し、これらの分子によるDNA切断反応を検討した。これまでに、わらびの究極発癌物質を規範としてヒドリンダン型活性シクロプロパン分子を合成し、DNA切断活性を検討した。今回新たにヒドリンダン型活性シクロプロパン分子よりも安定なジヒドロナフタレン型活性シクロプロパン分子を設計し、1-ナフトールから合成した。この活性シクロプロパン分子はDNAのグアニンを選択的にアルキル化し、DNA鎖を切断することが分った。さらにこの人工分子にオリゴヌクレオチドを連結した。オリゴヌクレオチド部は相補的な一本鎖DNAと二本鎖を形成することにより活性シクロプロパン分子を標的DNA塩基に近づけるため、塩基配列選択的なDNA切断が期待できる。現在、切断反応により生成した化合物を単離し、構造を決定することにより、DNA切断反応の機構を検討している。一方、DNAに対して高い親和性を抗生物質ネトロプシン誘導体についてDNAとの反応を検討したところ、比較的高濃度を必要とするが一部の誘導体にDNA切断活性が見られた。そこで、ジヒドロナフタレン型活性シクロプロパン分子とネトロプシン誘導体のハイブリッド化合物を設計・合成した。これらハイブリッド化合物についてDNA切断活性を検討している。

蕨菜中的最终致癌物是一种具有高反应性环丙烷环的化合物，具有碱基选择性烷基化和切割 DNA 的能力。本研究为了详细研究蕨菜中终极致癌物DNA裂解的分子机制，我们根据蕨菜中终极致癌物的结构，设计并合成了稳定且具有DNA裂解活性的环丙烷分子。研究了使用该分子的 DNA 切割反应。到目前为止，我们以蕨菜终极致癌物为模型，合成了茚满型活性环丙烷分子，并检测了其DNA切割活性。这次，我们新设计了一种二氢萘型活性环丙烷分子，它比茚满型活性环丙烷分子更稳定，并由1-萘酚合成。人们发现这种活性环丙烷分子可以选择性地烷基化 DNA 中的鸟嘌呤，从而断裂 DNA 链。此外，寡核苷酸与该人工分子连接。寡核苷酸部分与互补的单链DNA形成双链，使活性环丙烷分子更接近目标DNA碱基，因此可以预期碱基序列选择性DNA切割。目前，我们正在通过分离裂解反应产生的化合物并确定其结构来研究DNA裂解反应的机制。另一方面，当我们研究对 DNA 具有高亲和力的抗生素 netropsin 衍生物与 DNA 的反应时，我们发现一些衍生物具有 DNA 切割活性，尽管需要相对较高的浓度。因此，我们设计并合成了二氢萘型活性环丙烷分子和netropsin衍生物的杂化化合物。我们正在研究这些杂化化合物的 DNA 切割活性。