化学遺伝学的手法による血管新生阻害剤の探索

使用化学遗传学方法寻找血管生成抑制剂

基本信息

批准号：
16023223
负责人：
中尾洋一
金额：
$ 2.69万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023223/
关键词：
MMP 海洋無脊椎動物阻害剤がん転移血管新生

项目摘要

平成16年度は血管新生関連酵素に対する阻害活性試験と、マウスES細胞由来Flk1^+細胞からのin vitro血管再構築系による化学遺伝学的手法により、海洋無脊椎動物を対象とした血管新生阻害剤探索とその作用機序解明を行った。この結果、3種の化合物に非常に有望な血管新生阻害活性を認めた。これら3種はそれぞれ、MMP、HDAC、VEGFRのチロシンキナーゼと標的分子が異なることから、本研究によって幅広い作用機構の血管新生阻害剤を見出すことが出来た。このうち、MMP阻害剤として得られた既知化合物avaroneは、その後血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)Flt1のチロシンキナーゼ選択的阻害、HUVECに対する遊走阻害、in vivoでの血管新生阻害、および抗腫瘍活性等の有望な活性が認められたため、血管新生阻害剤として、スクリーニング委員会と共同で出願特許申請を行った。なお、血管新生阻害活性を示す新規MMP阻害剤ageladine Aについてはin vivo抗腫瘍活性をスクリーニング委員会にて検定中である。遺伝子発現に関わる酵素であるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤は血管新生を阻害することが知られている。申請者により単離された新規HDAC阻害剤azumamide Aは、ES細胞を用いた血管再構築系において調べたところ、血管新生を阻害することから、in vivoの血管新生阻害試験を検討中である。

在2004年，我们使用化学遗传技术利用体外血管重建系统从小鼠ES ES细胞衍生的FLK1^+细胞中研究了与血管生成相关酶的抑制活性，并研究了海洋无脊椎动物中新生血管形成的作用机理。结果，这三种化合物显示出高度有希望的抗血管生成活性。由于这三个物种的靶分子与MMP，HDAC和VEGFR的酪氨酸激酶不同，因此这项研究使我们能够发现具有多种作用机理的血管生成抑制剂。随后发现，其中已知的化合物阿瓦罗（Avarone）具有有希望的活性，例如选择性抑制酪氨酸激酶的血管内皮生长因子受体（VEGFR）FLT1，抑制HUVEC的迁移，抑制HUVEC的迁移，因此抑制了对静脉的限制，因此，拟定了及其对抗衰测的活动，以及对抗衰测的活动，以及抗衰众的活动，以及对抗衰竭的活动，以及对抗毒素的迁移，并抑制了对抗血管生成的影响，并抑制了对抗血管生成的影响，并抑制了对抗血管生成的影响，并抑制了对抗血管生成的迁移，并抑制了对抗血管生成的影响，并抑制了对抗血管生成的影响，并抑制了对抗血管生成的影响，并抑制了对抗血管生成的迁移，并抑制了对抗血管生成的影响。血管生成的抑制剂。此外，筛查委员会目前正在测试一种表现出血管生成抑制活性的新型MMP抑制剂Ageladine A的体内抗肿瘤活性。已知组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的抑制剂已知与基因表达相关的酶抑制血管生成。使用ES细胞在血管重建系统中研究了一种由申请人分离的新型HDAC抑制剂Azumamide A，因此正在研究体内抗血管生成。