がん抑制遺伝子TSCとGTP結合蛋白Rhebの制御をうけるmTORシグナルの研究

抑癌基因TSC和GTP结合蛋白Rheb调控mTOR信号的研究

基本信息

批准号：
16021234
负责人：
米澤一仁
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021234/
关键词：
抗がん剤 Rapamycin mTOR 細胞環境 p70 S6 kinase raptor TSC Rheb

项目摘要

ラパマイシンは抗がん剤としての臨床応用が行われている有機化合物である。このラパマイシンの細胞内標的蛋白質は、mTORキナーゼと呼ばれる分子量29万の巨大なSer/Thr蛋白質リン酸化酵素である。mTORキナーゼは、細胞環境中のアミノ酸の濃度バランスを感知するアミノ酸センサーとして機能し、mTOR結合蛋白質raptorを介して、翻訳開始に関わる分子群を制御することにより蛋白質合成を調節している。ヒト遺伝性疾患である結節性硬化症の原因遺伝子TSC1・TSC2複合体がsmall GTP結合蛋白質Rhebを介して、mTORのシグナル伝達系を抑制している。しかしながら、TSC・RhebがmTORシグナル伝達系を抑制する分子基盤は未だ知られていない。本研究では、これらの分子基盤の解明を目指し、プロテオミクス的手法によりmTOR/TSC/Rheb関連蛋白質に結合する分子の候補を探索した。その結果、複数の分子が同定されている。興味深いことに、候補分子の1つは、PKB/Aktのリン酸化モチーフを持ち、アミノ酸依存性にこのモチーフ上のリン酸化が変動することが確認された。この分子の同定は、mTORシグナル系の新たな発見につながる可能性を秘めている。この分子以外の候補分子についても精力的に研究を推進しており、本研究の進展が、抗がん剤であるラパマイシンの作用機序の解明につながるものと期待される。

拉帕霉素是一种有机化合物，可作为抗癌药物进行。该腹霉素的细胞内协调蛋白是一种巨大的Ser/Thr蛋白磷酸化酶，称为MTOR激酶，分子量为290,000。 MTOR激酶充当氨基酸传感器，可检测细胞环境中氨基酸的浓度平衡，并通过控制通过MTOR结合蛋白猛禽转化的分子基来调节蛋白质合成。结节性硬化症的原因，一种人类遗传疾病，TSC1和TSC2复合物可通过小的GTP组合蛋白RHEB抑制MTOR的信号系统。但是，尚不清楚TSC / RHEB抑制MTOR信号传输系统的分子碱基。在这项研究中，我们旨在阐明这些分子基础设施，并通过蛋白质组学方法寻找分子候选者以与MTOR/TSC/RHEB相关的蛋白质结合。结果，已经确定了多个分子。有趣的是，其中一个候选分子具有PKB/AKT磷酸基序，并且已经证实，该基序上的磷酸化在氨基酸依赖性依赖性中会波动。该分子的鉴定有可能导致MTOR信号的新发现。我们还在促进对该分子以外的候选分子的研究，预计这项研究的进展将导致抗癌药物乳霉素作用的机理。