イノシトールリン脂質を作用点とした感染応答の制御

使用肌醇磷脂作为作用点控制感染反应

基本信息

批准号：
16017213
负责人：
佐々木雄彦
金额：
$ 5.12万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017213/
关键词：
イノシトールリン脂質細胞走化性マスト細胞炎症好中球

项目摘要

感染巣への免疫細胞の集積や分泌応答は、感染初期の重要な宿主応答と位置付けられ、免疫細胞活性化機構の理解によるこれらの細胞応答の人為的な操作は、感染症や炎症性疾患の制御に有効な戦略となるものと考えられる。細胞膜リン脂質の一種であるホスファチジルイノシトールのイノシトール環が、その3、4、5位水酸基に可逆的なリン酸化を受ける結果、8種類のイノシトールリン脂質が生成される。これらは、脂質性シグナル分子として個々に固有の機能を持ち、多様な応答を制御する。本研究では、我々が最近作製した複数のイノシトールリン脂質代謝酵素欠損マウスやイノシトールリン脂質可視化マウスを用いて、食細胞の遊走制御機構とマスト細胞活性化機構を、イノシトールリン脂質代謝の観点から明らかにすることを目的とし、研究を進めた。その結果、数多存在するホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸代謝酵素の中から、好中球の遊走を制御する各々PI(3,4,5)P_35'-産生酵素と分解酵素を見出した。また、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸の主要な生成酵素である、I型ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼが、マスト細胞でのlipid raftへのFcε受容体の局在、脱顆粒、サイトカイン産生、全身性および局所でのアナフィラキシー反応の制御因子であることを見出した。このように、イノシトールリン脂質代謝が初期感染応答やアレルギー反応、炎症反応を制御する機構の一端を、マウスでの遺伝学的解析によって本研究で明らかにすることができた。イノシトールリン脂質代謝系は、宿主応答の活性化と鎮静化の人為的制御の作用点として有望であると考えられる。

免疫细胞积累和对感染病灶的分泌反应被定位为感染早期的重要宿主反应，基于对免疫细胞激活机制的了解而人为操纵这些细胞反应将导致感染性和炎症性疾病的发展。被认为是一种有效的控制策略。磷脂酰肌醇（一种细胞膜磷脂）的肌醇环在 3、4 和 5 位羟基处发生可逆磷酸化，从而产生八种类型的肌醇磷脂。其中每一种都具有作为脂质信号分子的独特功能并控制多种反应。在这项研究中，我们使用了多种肌醇磷脂代谢酶缺陷的小鼠和我们最近创建的肌醇磷脂可视化小鼠，从肌醇磷脂代谢的角度阐明了控制吞噬细胞迁移和肥大细胞活化的机制进行了研究。目的是结果，我们从众多的磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸代谢酶中，鉴定出了控制中性粒细胞迁移的PI(3,4,5)P_35'产生和降解酶。此外，I 型磷脂酰肌醇磷酸激酶是产生磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的主要酶，负责 Fcε 受体定位至肥大细胞中的脂筏、脱颗粒、细胞因子产生和全身性作用。性和局部过敏反应的控制因素。这样，通过对小鼠的基因分析，我们能够阐明肌醇磷脂代谢控制早期感染反应、过敏反应和炎症反应的部分机制。肌醇磷脂代谢系统似乎是人工控制宿主反应的激活和镇静的有希望的作用点。