新規リン脂質代謝酵素欠損マウスでの著明な小胞輸送異常と病態

缺乏新型磷脂代谢酶的小鼠明显的囊泡运输异常和病理学

基本信息

批准号：
18050004
负责人：
佐々木雄彦
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

生体膜を構成するイノシトールリン脂質は、細胞内シグナル分子として機能することが知られている。イノシトールリン脂質は、そのイノシトール環の3カ所の水酸基におけるリン酸化の有無により、8種類存在している。これらの分子の存在量比が、数十種類以上に及ぶイノシトールリン脂質代謝酵素によって、時間的、空間的に厳密に制御されることによりシグナル分子として有効に機能している。本研究では、ホスホイノシチド群の中で最も遅れて発見された、ホスファチジルイノシトール3,5一ニリン酸(PI(3,5)P2)に着目し、その唯一の産生酵素と考えられるPIPKIIIの遺伝子欠損胚性幹(ES)細胞、マウスを作製し、以下に示す興味深い知見を得た。PIPKIII遺伝子欠損ES細胞は、著明な細胞内小胞輸送の異常を来たし、細胞内に酵母の液胞に似た巨大化小胞(空胞)を生じた。この空胞膜上には、初期エンドソームマーカーであるホスファチジルイノシトール3リン酸と後期エンドソーム/リソソームマーカーであるLamp1が共局在していた。この結果から、PI(3,5)P2が初期エンドソームからリソソームに至る輸送経路において重要な役割を担うことが示唆された。PIPKIII遺伝子ホモ欠損マウスは胎生致死であった。円筒胚期より、胎仔本体を取り囲む臓性内胚葉に巨大な空胞が生じており、9.5日胚までに全例が致死となることが明らかとなった。臓性内胚葉は胎仔の栄養吸収に重要な役割を担うと考えられていたが、その詳細な機構は長らく不明であった。本知見は、初期発生における細胞内小胞輸送の重要性を示す、興味深いものと思われる。

已知构成生物膜的肌醇磷脂具有细胞内信号分子的功能。根据肌醇环三个羟基是否存在磷酸化，肌醇磷脂有八种类型。这些分子的丰度比在时间和空间上受到数十种肌醇磷脂代谢酶的严格控制，因此它们可以作为信号分子有效发挥作用。在这项研究中，我们重点研究了磷脂酰肌醇 3,5 单磷酸 (PI(3,5)P2)，它是磷酸肌醇组中最新发现的，以及 PIPKIII 基因缺失的胚胎，PIPKIII 被认为是唯一产生 PIPKIII 的酶。我们生成了性干（ES）细胞和小鼠，并获得了以下有趣的发现。 PIPKIII基因缺陷的ES细胞在细胞内囊泡运输方面存在明显异常，并产生类似于酵母液泡的大细胞内囊泡（液泡）。在该液泡膜上，磷脂酰肌醇三磷酸（一种早期内体标记物）和 Lamp1（一种晚期内体/溶酶体标记物）共定位。这些结果表明PI(3,5)P2在从早期内体到溶酶体的转运途径中发挥重要作用。 PIPKIII 基因纯合缺陷的小鼠胚胎致死。结果显示，从圆柱形胚胎阶段开始，胚胎体周围的内脏内胚层就形成了巨大的液泡，所有病例在胚胎发育9.5天时均死亡。内脏内胚层被认为在胎儿营养吸收中发挥重要作用，但其详细机制长期以来仍不清楚。目前的发现似乎很有趣，因为它们证明了细胞内囊泡运输在早期发育中的重要性。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PI(3)Kγ has an important context-dependent role in chemokinesis.

PI(3)Kγ 在趋化作用中具有重要的背景依赖性作用。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Nature Cell Biol. 9
影响因子：
0
作者：
Nishio;M.;Ferguson J.
通讯作者：
Ferguson J.

DOCK2 is a Rac activator that regulates motility and polarity during neutrophil chemotaxis.

DOI：
10.1083/jcb.200602142
发表时间：
2006-08-28
期刊：
JOURNAL OF CELL BIOLOGY
影响因子：
7.8
作者：
Kunisaki, Yuya;Nishikimi, Akihiko;Tanaka, Yoshihiko;Takii, Ryosuke;Noda, Mayuko;Inayoshi, Ayumi;Watanabe, Ken-ichi;Sanematsu, Fumiyuki;Sasazuki, Takehiko;Sasaki, Takehiko;Fukui, Yoshinori
通讯作者：
Fukui, Yoshinori

形と運動を司る細胞のダイチミクス脂質結合モジュールによるイノシトールリン脂質動態解析

控制形状和运动的细胞的 Deitymics 使用脂质结合模块分析肌醇磷脂动力学