脂質代謝異常による不随意運動の発現メカニズム

脂质代谢异常引起不自主运动的机制

基本信息

批准号：
17024005
负责人：
佐々木雄彦
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17024005/
关键词：
イノシトールリン脂質脳神経疾患神経科学

项目摘要

グリセロリン脂質であるホスファチジルイノシトールとそのリン酸化代謝産物であるホスホイノシタイド(PIs)は、形質膜や細胞内オルガネラの脂質二重膜構成因子として膜の構造を規定するのみならず、脂質代謝・分解酵素により脂質性シグナル分子へと変換される。PIsのイノシトール環は3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受け、それらのリン酸化部位の組み合わせによって7種類の分子種が細胞内に存在する。個々のPIsは異なる特異性で種々のタンパク質に結合し、それらの酵素活性や細胞内局在を調節することにより、多様な細胞応答を制御している。我々はこれまでに、PIs代謝の異常が様々な病態と関連することを見出した。PIsの中でも特にホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の生理機能に関しては全く解明されていないので、ホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の分解酵素の欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、ホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の代謝異常が著しい不随意運動の発現につながることが明らかになった。組織学的な解析の結果、線条体での神経細胞死の亢進とグリオーシスが見出された。神経細胞死の亢進は、培養細胞においても確認された。線条体におけるホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸分解酵素活性は、遺伝子欠損によっておよそ半分に低下していた。このことは、他の分解酵素の存在を示している。また、ホスホイノシチドの新たな実験手技によって、脳の特定部位におけるホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の定量に成功し、作製した遺伝子改変マウスでは、この脂質が蓄積していることを明らかにした。

磷脂酰肌醇，一种甘油磷脂及其磷酸化的代谢产物，磷酸肌醇（PI），不仅将膜的结构定义为质膜和细胞内细胞器的脂质双层的结构，而且还通过信号lipils和Degrim sermist和Degrimens croment和Degrimens cromist和Degrimens croment; PIS的肌醇环在3、4和5的位置在羟基处经历可逆的磷酸化，并且根据其磷酸化位点的组合，在细胞内存在7个分子物种。单个PI与各种具有不同特异性的蛋白质结合，并通过调节其酶活性和亚细胞定位来调节各种细胞反应。我们以前已经发现，PIS代谢异常与多种病理有关。在PI中，尚未完全阐明磷脂酰肌醇3,4-磷酸盐的生理功能，因此制备了磷脂酰肌醇3,4-二磷酸的降解酶的小鼠，并分析了其表型。结果，据表明，磷脂酰肌醇3,4-磷酸盐的异常代谢导致显着的非自愿运动的发展。组织学分析表明，纹状体中神经元死亡和神经胶质病增加。在培养的细胞中也证实了神经元细胞死亡的增加。基因缺乏，磷酸3,4-二磷酸降解酶的活性减少了大约一半。这表明存在其他降解酶。此外，通过使用磷酸肌醇的新实验技术，成功地进行了磷脂酰肌醇3,4-二磷酸的定量，在特定的大脑部位进行了成功，这表明该脂质在产生的遗传改性小鼠中积累。