脂質代謝異常による不随意運動の発現メカニズム

脂质代谢异常引起不自主运动的机制

基本信息

批准号：
17024005
负责人：
佐々木雄彦
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17024005/
关键词：
イノシトールリン脂質脳神経疾患神経科学

项目摘要

グリセロリン脂質であるホスファチジルイノシトールとそのリン酸化代謝産物であるホスホイノシタイド(PIs)は、形質膜や細胞内オルガネラの脂質二重膜構成因子として膜の構造を規定するのみならず、脂質代謝・分解酵素により脂質性シグナル分子へと変換される。PIsのイノシトール環は3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受け、それらのリン酸化部位の組み合わせによって7種類の分子種が細胞内に存在する。個々のPIsは異なる特異性で種々のタンパク質に結合し、それらの酵素活性や細胞内局在を調節することにより、多様な細胞応答を制御している。我々はこれまでに、PIs代謝の異常が様々な病態と関連することを見出した。PIsの中でも特にホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の生理機能に関しては全く解明されていないので、ホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の分解酵素の欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、ホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の代謝異常が著しい不随意運動の発現につながることが明らかになった。組織学的な解析の結果、線条体での神経細胞死の亢進とグリオーシスが見出された。神経細胞死の亢進は、培養細胞においても確認された。線条体におけるホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸分解酵素活性は、遺伝子欠損によっておよそ半分に低下していた。このことは、他の分解酵素の存在を示している。また、ホスホイノシチドの新たな実験手技によって、脳の特定部位におけるホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸の定量に成功し、作製した遺伝子改変マウスでは、この脂質が蓄積していることを明らかにした。

磷脂酰肌醇，一种甘油磷脂，及其磷酸化代谢物磷酸肌醇（PI），不仅将膜结构定义为质膜和细胞内细胞器的脂质双层膜成分，而且在脂质代谢和分解中发挥作用，将其转化为脂质信号。分子通过酶。 PI的肌醇环在3、4和5位的羟基处发生可逆磷酸化，根据这些磷酸化位点的组合，细胞内存在七种类型的分子种类。各个 PI 与具有不同特异性的各种蛋白质结合，并通过调节其酶活性和亚细胞定位来控制不同的细胞反应。我们之前发现PIs代谢异常与多种病理状况有关。在PI中，尤其是磷脂酰肌醇3,4-二磷酸的生理功能尚未完全阐明，因此我们培育了缺乏降解磷脂酰肌醇3,4-二磷酸的酶的小鼠并分析了它们的表型。结果表明，磷脂酰肌醇3,4-二磷酸代谢异常会导致显着的不自主运动。组织学分析显示纹状体中神经元细胞死亡和神经胶质增生增加。在培养的细胞中也证实了神经元细胞死亡的增强。由于基因缺失，纹状体中的磷脂酰肌醇 3,4-二磷酸酶活性降低了约一半。这表明存在其他降解酶。此外，利用一种新的磷酸肌醇实验技术，他们成功地定量了大脑特定区域的磷脂酰肌醇3,4-二磷酸，并揭示了这种脂质在他们创造的转基因小鼠体内积累。