Cdk5のダウンレギュレーションと長期増強に関する研究

Cdk5下调和长期增强的研究

基本信息

批准号：
14033240
负责人：
久永眞市
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

Cdk5はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の一つであるが、分裂しない神経細胞で発現し、脳の形成やアルツハイマー病等における神経細胞死に関わる特異なCdkである。Cdk5は神経細胞特異的に発現するp35により活性化され、活性化調節はp35の合成と分解によって行われている。p35の分解の特徴はプロテアソーム(全分解によるp35の寿命決定)とカルパイン(p25への限定分解による神経細胞死誘導)という2種類の蛋白質分解酵素により異なった分解を受けていることである。分解のパターンは脳の発達に伴うp35のリン酸化によって制御されているが、プロテアソームによる分解がどのような神経活動と関連しているかは不明であった。本研究では、神経細胞内におけるp35の分解を介したCdk5の不活性化機構を調べ、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸がp35の分解誘導を行うことを見つけた。培養神経細胞におけるグルタミン酸の効果は、グルタミン酸のNMDA受容体を介しており、NMDA受容体の関与する記憶形成とCdk5活性の関連が示唆された。p35の分解誘導に関わるシグナル伝達機構を解析した結果、NMDA受容体活性化によるカルシウムの流入、それに伴うCdk5の一時的な活性化、Cdk5によるp35のリン酸化、そして、リン酸化p35のプロテアソームによる分解という分解カスケードが示された。グルタミン酸によるp35の分解誘導はマウス個体でも観察され、p35欠損マウスの海馬スライスを用いてLTP誘導との関連を調べたところ、Cdk5はLTP誘導時の刺激の閾値を決めている可能性が示唆された。

Cdk5是细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdks）之一，是一种独特的Cdk，在非分裂神经细胞中表达，参与阿尔茨海默病和其他疾病的大脑形成和神经细胞死亡。 Cdk5由神经细胞中特异表达的p35激活，其激活受p35的合成和降解调节。 p35 降解的一个特征是它被两种类型的蛋白水解酶以不同的方式降解：蛋白酶体（完全降解决定 p35 的寿命）和钙蛋白酶（p25 的有限降解，从而诱导神经元细胞死亡）。降解模式由大脑发育过程中 p35 的磷酸化控制，但尚不清楚蛋白酶体降解如何与神经活动相关。在本研究中，我们研究了神经元中p35降解导致Cdk5失活的机制，发现谷氨酸（一种兴奋性神经递质）会诱导p35降解。谷氨酸对培养神经元的影响是由谷氨酸的 NMDA 受体介导的，这表明涉及 NMDA 受体的记忆形成与 Cdk5 活性之间存在关系。对诱导 p35 降解所涉及的信号转导机制的分析表明，由于 NMDA 受体激活、相关的 Cdk5 临时激活、Cdk5 对 p35 的磷酸化以及蛋白酶体对磷酸化 p35 的降解，导致钙流入。在个体小鼠中也观察到谷氨酸诱导 p35 降解，当我们使用 p35 缺陷小鼠的海马切片研究其与 LTP 诱导的关系时，表明 Cdk5 可能决定 LTP 诱导的刺激阈值。