アルツハイマー病神経細胞死におけるp25/Cdk5の役割

p25/Cdk5 在阿尔茨海默病神经元细胞死亡中的作用

基本信息

批准号：
16015293
负责人：
久永眞市
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015293/
关键词：
アルツハイマー病 Cdk5 タウ FTDP-17 神経細胞死リン酸化微小管カルパイン

项目摘要

アルツハイマー型老人性痴呆症は記憶を担う神経細胞が通常の老化より、より早く、より多く、細胞死により欠落するために発症する記憶障害である。現在は、Aβ、プレセニリン、異常リン酸化タウなどがアルツハイマー病の発症や進行に関与していることが示され、それらが研究の中心となっている。しかし、それらと神経細胞死との関連については未だに判っていない。Cdk5はタウキナーゼとしてアルツハイマー病への関与が示唆されてきたが、最近ではCdk5の活性化サブユニットp35のカルパイン依存的な限定分解による異常活性化が神経細胞死との関連で関心を集めている。一方、前頭側頭葉型痴呆症であるFTDP-17はタウの変異が原因であり、異常にリン酸化されたタウが脳内に凝集することが知られている。しかし、変異とリン酸化の関連も判っていない。本研究では、Cdk5によるFTDP-17型変異タウのリン酸化をin vitroとin vivoで検討しするとともに、p25/Cdk5が細胞死を引き起こす仕組みを詳細に解析した。Cdk5/p35、Cdk5/p25、Cdk5/p39の各種Cdk5を精製し、FTDP-17タウをリン酸化したところ、in vitroでは変異タウはリン酸化され難いことが判った。しかし、微小管に結合させると、リン酸化は回復し、野生型以上のリン酸化が見られた.リン酸化部位にはついては変化が見られず、変異による構造変化がリン酸化の度合いに影響を及ぼしているようであった。また、Cdk5の神経細胞については、小胞体ストレスを与えると、p35がp25へと限定分解され、細胞死の促進に関与することが示された。

阿尔茨海默氏型老年痴呆症是一种记忆障碍，其发病原因是与正常衰老相比，负责记忆的神经细胞由于细胞死亡而更早且数量更多地丧失。目前，Aβ、早老素、异常磷酸化tau蛋白等已被证明参与阿尔茨海默病的发病和进展，是研究的热点。然而，这些与神经元细胞死亡之间的关系仍不清楚。 Cdk5 已被认为作为 tau 激酶参与阿尔茨海默病，最近，由于 Cdk5 激活亚基 p35 的钙蛋白酶依赖性有限降解导致的异常激活引起了与神经元细胞死亡相关的关注。另一方面，FTDP-17（一种额颞叶痴呆）是由 tau 蛋白突变引起的，已知异常磷酸化的 tau 蛋白在大脑中聚集。然而，突变和磷酸化之间的关系还不清楚。在本研究中，我们在体外和体内研究了Cdk5对FTDP-17突变体tau的磷酸化，并详细分析了p25/Cdk5导致细胞死亡的机制。当我们纯化各种类型的Cdk5，包括Cdk5/p35、Cdk5/p25和Cdk5/p39以及磷酸化的FTDP-17 tau时，我们发现突变的tau在体外很难磷酸化。然而，当与微管结合时，磷酸化恢复，并且磷酸化程度高于野生型。磷酸化位点没有观察到变化，并且由于突变引起的结构变化似乎并不影响磷酸化程度。有效果。此外，研究表明，当内质网应激作用于 Cdk5 神经元时，p35 有限地降解为 p25，p25 参与促进细胞死亡。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Distinct migratory ehavior of early-and late-born neurons in the cerebral cortex.

大脑皮层中早生和晚生神经元的独特迁移行为。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Journal of Comparative Neurology 479
影响因子：
0
作者：
Sato N;Sakata H;Tanaka Y;Tairs M;Wei et al.;Permana et al.;Uchida et al.;Alim et al.;Hatanaka et al.
通讯作者：
Hatanaka et al.

Demonstration of a role for alpha-synuclein as a functional microtubule-associated protein.

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Journal of Alzheimer's disease : JAD
影响因子：
0
作者：
M. Alim;Qiu-lan Ma;K. Takeda;T. Aizawa;M. Matsubara;Minako Nakamura;A. Asada;Taro Saito;H. Kaji;M. Yoshii;S. Hisanaga;K. Uéda
通讯作者：
M. Alim;Qiu-lan Ma;K. Takeda;T. Aizawa;M. Matsubara;Minako Nakamura;A. Asada;Taro Saito;H. Kaji;M. Yoshii;S. Hisanaga;K. Uéda

Truncation of the projection domain of MAP4 (Microtubule-associated protein 4) leads to the attenuation of dynamic instability of microtubules.

MAP4（微管相关蛋白 4）投射域的截断会导致微管动态不稳定性的减弱。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Cell Structure Function (In press)
影响因子：
0
作者：
Sato N;Sakata H;Tanaka Y;Tairs M;Wei et al.;Permana et al.
通讯作者：
Permana et al.

Inhibition of heparin-induced tau filament formation by phenotiazine, polyphenols and porphyrins.

吩噻嗪、多酚和卟啉抑制肝素诱导的 tau 丝形成。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Biol.Chem. 280
影响因子：
0
作者：
Hotta;A;Horiuchi et al.;Nagai et al.;Sasaski et al.;Sakaue et al.;Zhu et al.;Wei et al.;Ohshima et al.;Taniguchi et al.
通讯作者：
Taniguchi et al.

神経細胞におけるCdk5活性化サブユニットp35の選択的分解機構。

神经元中Cdk5激活亚基p35的选择性降解机制。