アルツハイマー病における神経細胞死とCDK5活性化サブユニットp35の限定分解

阿尔茨海默病中神经元死亡和 CDK5 激活亚基 p35 的有限降解

基本信息

批准号：
13210116
负责人：
久永真市
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経細胞は細胞分裂のできない最終分化した細胞である。そのため、神経細胞は一度失われるとそれを補うことができず、様々な神経障害を引き起こす原因となる。アルツハイマー型老人性痴呆症は記憶を担う神経細胞が通常の老化より、より早く、より多く細胞死により欠落するため発症する記憶障害である。本研究では神経細胞に特異的に活性が検出されるCdk5/p35の活性制御機構と神経細胞死との関連について研究を行った。アルツハイマー病脳で増加していることが報告されたp25はCDK5の活性化サブユニットp35のカルパインによる限定分解産物である。特に、(1)カルパインによるp35のp25への限定分解と脳の成熟および(2)正常神経細胞内でp25への限定分解を抑制している仕組みに注目した。(1)ついては、ラット脳のスライスで胎児と成体ラットでp35の全分解とp25への限定分解パターンが異なることから関心をもった。加齢に伴うp35の変化を調べたところ、p35のリン酸化状態が低下することが判明した。P35のリン酸化と分解の関連を調べたところ、リン酸化型はプロテアソームによる全分解が起こりやすく、カルパインによる限定分解が抑制されていた。非リン酸化型である成体ラット脳のp35は長寿命でp25へと容易に限定分解された。神経細胞の成熟に伴いp35の寿命が長く成人ともにp25への限定分解の危険度が高まると考えられた。(2)については神経細胞死を誘導する神経興奮アミノ酸であるグルタミン酸によるp35の分解を調べたところ、グルタミン酸は神経細胞死を誘導するよりも早くp35のプロテアソームによる全分解を引き起こすことが明らかとなった。

神经细胞是终末分化细胞，不能进行细胞分裂。因此，神经细胞一旦丢失，就无法补充，导致各种神经系统疾病。阿尔茨海默氏型老年痴呆症是一种记忆障碍，其发病原因是负责记忆的神经细胞由于细胞死亡而比正常衰老更早、数量更多而丧失。在本研究中，我们研究了 Cdk5/p35 的激活控制机制（其活性在神经元中特异性检测）与神经元细胞死亡之间的关系。据报道，p25 在阿尔茨海默病大脑中增加，是钙蛋白酶对 CDK5 激活亚基 p35 的有限降解产物。我们特别关注（1）钙蛋白酶和大脑成熟过程中 p35 有限降解为 p25，以及（2）钙蛋白酶抑制正常神经元中 p25 有限降解的机制。关于（1），我们很感兴趣，因为胎儿和成年大鼠脑切片中 p35 完全降解和 p25 有限降解的模式不同。当我们研究 p35 与年龄相关的变化时，我们发现 p35 的磷酸化状态下降。当我们研究P35磷酸化和降解之间的关系时，我们发现磷酸化形式更容易被蛋白酶体完全降解，而钙蛋白酶的有限降解受到抑制。成年大鼠大脑中 p35 的非磷酸化形式寿命很长，并且很容易限制为 p25。 p35的寿命随着神经元的成熟而延长，无论是成人还是成人，有限降解为p25的风险都会增加。关于（2），我们研究了谷氨酸（一种诱导神经细胞死亡的神经兴奋性氨基酸）对 p35 的降解，发现谷氨酸导致蛋白酶体完全降解 p35 的速度快于诱导神经细胞死亡的速度。