悪性リンパ腫の放射線感受性制御におけるChk2の機能

Chk2在控制恶性淋巴瘤放射敏感性中的作用

基本信息

批准号：
14030054
负责人：
大石勲
金额：
$ 3.52万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

DNA損傷時の細胞応答制御において、様々な癌遺伝子産物、癌抑制遺伝子産物が極めて重要な役割を担っており、これらの発現・機能の異常の多くは細胞の癌化と密接に関連すると考えられる。核内セリン・スレオニンキナーゼChk2は、DNA損傷に伴って活性化し、細胞周期チェックポイント制御、DNA損傷修復または細胞死の決定において重要な役割を担うと考えられている。本年度の研究により、我々はDNA損傷に伴いp53依存的に発現誘導される核内タンパク質ホスファターゼWip1がChk2と機能的に共役することを明らかにした。主な研究成果としては、Wip1とChk2がin vitro, in vivoで物理的に会合すること、両者の会合動態が放射線照射により変動すること、Wip1がChk2の活性化に必要な68番目のスレオニンのリン酸化を脱リン酸化し得ること、内因性のWip1の発現を抑制することにより放射線照射に伴うChk2のリン酸化が長期間持続すること等を明らかにしており、Wip1が脱リン酸化を介してChk2の機能を制御することが強く示唆された。また、病理学的組織像からHodgkin病(HD)とNon-Hodgkinリンパ腫(NHL)に大別される悪性リンパ腫由来の細胞株において、Chk2を中心とするDNA損傷応答に関わる一群の遺伝子の発現解析を行い、HD由来細胞株においてChk2がDNAメチル化・ヒストン脱アセチル化による発現抑制を受けていることを明らかにした。

各种癌基因产物和抑癌基因产物在调节细胞对DNA损伤的反应中发挥着极其重要的作用，其表达和功能的许多异常被认为与细胞癌变密切相关。核丝氨酸/苏氨酸激酶 Chk2 在 DNA 损伤时被激活，被认为在细胞周期检查点控制、DNA 损伤修复或细胞死亡决策中发挥重要作用。通过今年的研究，我们发现核蛋白磷酸酶 Wip1 在 DNA 损伤时以 p53 依赖性方式诱导表达，与 Chk2 功能性偶联。主要研究成果是Wip1和Chk2是Wip1 在体内物理关联，两者的关联动态通过放射线照射而改变，Wip1 可以使 Chk2 激活所需的第 68 个苏氨酸磷酸化去磷酸化，内源性 Wip1 我们已经证明，通过抑制其表达，与放射线照射相关的 Chk2 磷酸化持续很长一段时间，强烈表明 Wip1 通过去磷酸化控制 Chk2 功能。此外，我们分析了一组参与DNA损伤反应的基因（主要是Chk2）在恶性淋巴瘤来源的细胞系中的表达，这些细胞系根据病理学大致分为霍奇金病（HD）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。我们证明，HD 衍生细胞系中 Chk2 的表达受到 DNA 甲基化和组蛋白脱乙酰化的抑制。