受容体型チロシンキナーゼRor2とWntシグナル伝達との相互作用の機構解析

受体酪氨酸激酶Ror2与Wnt信号相互作用的机制分析

基本信息

批准号：
14770051
负责人：
大石勲
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

我々が世界に先駆けて同定し、解析を行ってきたRorファミリー受容体型チロシンキナーゼRor1,Ror2は、形態形成の様々な過程で重要な役割を担う分子である。我々はRor1,Ror2ノックアウトマウスの作製・解析を行い、Ror1,Ror2が機能的に相互作用し、骨軟骨系、呼吸器・循環器系、外生殖器等の様々な組織・器官の形成過程において必須の役割を担うことを明らかにしている。今年度は、Ror2がnon-canonical Wntシグナル伝達の構成分子であるWnt5a,rFz2,hFz5と会合すること、NIH3T3細胞においてWnt5a刺激よるJNKの活性化がRor2の発現により増強されること、Ror2とWnt5aを共にXenopus胚に発現させるとconvergent extension movementsの抑制が見られることを示し、Ror2がWnt5aの受容体としてnon-canonical Wnt/JNKシグナル伝達経路を活性化することを明らかにした。Ror2によるnon-canonical Wntシグナル伝達の活性化には、Ror2の細胞内領域が必要でないことから、Ror2のキナーゼ活性非依存的な機能が示唆された。またRor2の細胞内領域が、骨形成や神経細胞のアポトーシスに関与するアダプター分子Dlxin-1と共役することを明らかにするとともに、Ror2の細胞内領域に会合する分子として、canonicalWntシグナルを制御するカゼインキナーゼIε (CKIε)を同定し、CKIεがRor2をリン酸化し、そのキナーゼ活性を制御し得ることを見出した。以上の結果からRor2はキナーゼ活性依存的・非依存的機能を有する新しいタイプの受容体型チロシンキナーゼであると考えられた。

我们在世界上第一个识别和分析的 Ror 家族受体酪氨酸激酶 Ror1 和 Ror2 是在形态发生的各种过程中发挥重要作用的分子。我们生成并分析了Ror1和Ror2敲除小鼠，发现Ror1和Ror2在功能上相互作用，并且在骨软骨系统、呼吸和循环系统以及外生殖器官等各种组织和器官的形成过程中至关重要。明确公司将扮演的角色今年，我们将证明 Ror2 与 Wnt5a、rFz2 和 hFz5 相关，这些都是非经典 Wnt 信号传导的组成分子，NIH3T3 细胞中 Ror2 的表达增强了 Wnt5a 刺激的 JNK 激活，并且当 Ror2 和 Wnt5a 都存在时在非洲爪蟾胚胎中表达，会聚延伸我们证明 Ror2 作为 Wnt5a 受体激活非经典 Wnt/JNK 信号通路。 Ror2 激活非经典 Wnt 信号传导不需要 Ror2 的胞内区域，表明 Ror2 具有不依赖于激酶活性的功能。我们还发现，Ror2 的胞内区域与接头分子 Dlxin-1 缀合，Dlxin-1 参与骨形成和神经元凋亡，调节经典 Wnt 信号的酪蛋白是与 Ror2 胞内区域相关的分子。我们鉴定了激酶 Iε (CKIε)，并发现 CKIε 可以磷酸化 Ror2 并调节其激酶活性。由以上结果可知，Ror2被认为是一种新型的受体酪氨酸激酶，其功能依赖于激酶活性，并且不依赖于激酶活性。