活性酸素消去酵素の細胞選択的ターゲティング・遺伝子導入によるがん転移抑制

通过细胞选择性靶向活性氧清除酶和基因转移抑制癌症转移

基本信息

批准号：
14030040
负责人：
橋田充
金额：
$ 2.94万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌転移は、癌患者の生命を脅かす重要な要因である。最近、多くの要因が複雑に絡み合った結果として生じる癌転移のメカニズムが徐々に明らかにされ、転移抑制を目的として各過程の特異的阻害剤の開発が進められている。しかしながら、癌細胞の性質が多様であることから普遍的に適用可能な方法論はいまだ確立されていない。そこで、活性酸素消去酵素であるカタラーゼ(CAT)の癌の転移抑制に有効であるという報告に基づき、この標的部位選択的デリバリーによる癌転移抑制メカニズムの解明ならびに癌転移治療法の確立を目的として、体内動態特性の異なるカタラーゼ誘導体を合成し、癌転移モデルマウスにおける転移抑制効果を検討した。マウス結腸癌細胞colon26を門脈内投与することで作成した実験的肝転移モデルに対し、CAT誘導体を投与したところ特にガラクトース修飾CAT(Gal-CAT)投与により顕著な転移結節数の減少が認められた。転移巣近傍では大量のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)活性が検出されたが、Gal-CAT投与によりMMP活性は有意に低下した。培養したcolon26細胞にCATを添加した場合には培養液中へのMMP分泌は減少せず、むしろ増加する傾向が認められた。一方、細胞内の活性酸素レベルを亢進させた状態では分泌MMP活性は増大し、CAT添加によりMMP活性は顕著に減少した。以上の結果から、CATは、転移過程において重要な役割を果たすMMP活性を低下させることにより転移を抑制することが示唆された。また、CATを肝細胞へ選択的にデリバリーすることが肝転移抑制に対して有効な方法論になることが示唆された。

癌症转移是威胁癌症患者生命的重要因素。近年来，由于多种因素复杂相互作用而发生的癌症转移的机制已逐渐阐明，并且正在努力开发每个过程的特异性抑制剂，以抑制转移。然而，由于癌细胞的多样性，尚未建立普遍适用的方法。因此，基于活性氧清除酶过氧化氢酶（CAT）可有效抑制癌症转移的报道，我们旨在阐明通过靶向部位选择性递送抑制癌症转移的机制，并建立癌症转移的治疗方法。我们合成了具有不同药代动力学特性的过氧化氢酶衍生物，并在癌症转移模型小鼠中检查了它们的转移抑制作用。当将 CAT 衍生物施用到通过门静脉内施用小鼠结肠癌细胞 colon26 创建的实验性肝转移模型时，观察到转移结节数量显着减少，特别是在施用半乳糖修饰的 CAT (Gal-CAT) 后。。在转移灶附近检测到大量基质金属蛋白酶（MMP）活性，并且Gal-CAT给药显着降低了MMP活性。当CAT添加到培养的colon26细胞中时，培养基中MMP的分泌并没有减少，反而趋于增加。另一方面，当细胞内活性氧水平增加时，分泌的MMP活性增加，而当添加CAT时，MMP活性显着降低。上述结果表明CAT通过降低MMP活性来抑制转移，而MMP活性在转移过程中起重要作用。此外，有人认为选择性地将CAT递送至肝细胞将是抑制肝转移的有效方法。