DNA-PKを介した放射線損傷シグナル伝達機構の解析と癌放射線治療への応用の試み

DNA-PK介导的辐射损伤信号转导机制分析及应用于肿瘤放疗的尝试

基本信息

  • 批准号:
    14030024
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)は放射線応答において重要な役割を担うと考えられているが、「真の基質」が明らかになっていなかった。私は、平成13年度までの研究で、XRCC4タンパク質がDNA-PKの真の基質の一つであることを示し、また、in vitroにおけるリン酸化部位3ケ所を同定し、リン酸化状態特異的抗体を作製した。本年度は、放射線感受性におけるリン酸化の意義解明を中心に研究を進めた。まず、リン酸化状態特異的抗体を用いた解析により、in vitro, in vivoの両方において、3ケ所のうち2ケ所が主要なリン酸化部位であることが示唆された。また、XRCC4欠損細胞M10に正常あるいは変異XRCC4 cDNAを導入し、stable transformantの性状解析を行ったところ、主要な2ケ所のリン酸化部位をアラニンに置換した変異体のtransformantは、正常XRCC4のtransformantに比べ、放射線感受性がわずかに高く、増殖がやや遅い傾向を示した。これらの結果から、この2ケ所のリン酸化が修復を正確かつ効率的に行うために重要である可能性が考えられた。これらの結果は、ヒトを含む哺乳類細胞の放射線応答の分子メカニズムの理解ばかりでなく、また、放射線感受性予測や増感の新しい方法にもつながりうると期待される。なお、これまで、DNA-PK、ATM、ATRは主にグルタミンに隣接するセリンまたはスレオニンをリン酸化するという経験則が広く受け入れられてきたが、上記3ケ所のリン酸化部位のうち2ケ所はグルタミンに隣接していなかった。この結果から、少なくともDNA-PKに関しては、S/T-Q以外の部位をリン酸化する可能性が考えられた。また、これまで報告されているDNA-PKのin vitro基質分子についても他のリン酸化部位が存在する可能性を考え、p53について検討を行った。その結果、既報のSer15とSer37に加え、新しいリン酸化部位が見つかった。
DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)被认为在辐射反应中发挥重要作用,但其“真正的底物”尚未阐明。在截至2001财年的研究中,我证明了XRCC4蛋白是DNA-PK的真正底物之一,并在体外鉴定了三个磷酸化位点,并开发了磷酸化状态特异性抗体。今年,我们的研究重点是阐明磷酸化在辐射敏感性中的重要性。首先,使用磷酸化状态特异性抗体进行的分析表明,这三个位点中的两个是体外和体内的主要磷酸化位点。此外,当将正常或突变的XRCC4 cDNA导入XRCC4缺陷细胞M10并分析稳定转化子的特性时,发现两个主要磷酸化位点被丙氨酸取代的突变转化子与相比之下,正常的 XRCC4 转化体表现出稍高的放射敏感性和较慢的增殖。这些结果表明这两个位点的磷酸化对于准确和有效的修复可能很重要。这些结果预计不仅有助于了解包括人类在内的哺乳动物细胞辐射反应的分子机制,而且有助于找到预测放射敏感性和提高放射敏感性的新方法。迄今为止,人们普遍认为DNA-PK、ATM和ATR主要磷酸化与谷氨酰胺相邻的丝氨酸或苏氨酸,但上述三个磷酸化位点中有两个不与谷氨酰胺相邻。由此结果认为,至少DNA-PK可能在S/T-Q以外的位点被磷酸化。此外,考虑到先前报道的DNA-PK体外底物分子中可能存在其他磷酸化位点的可能性,我们对p53进行了研究。结果,除了之前报道的 Ser15 和 Ser37 之外,还发现了新的磷酸化位点。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Yoshida, M., Hosoi, Y., Miyachi, H., Ishii, N., Matsumoto, Y.et al.: "Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle-dependent radiation sensitivity in human cells"International Journal of Radiation Biology. 78. 503-512 (2002)
Yoshida, M.、Hosoi, Y.、Miyachi, H.、Ishii, N.、Matsumoto, Y.等人:“DNA 依赖性蛋白激酶和 ATM 在人类细胞细胞周期依赖性辐射敏感性中的作用”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Komuro, Y., Watanabe, T., Hosoi, Y., Matsumoto, Y.et al.: "The Expression pattern of Ku correlates with tumor radiosensitivity and disease free survival in patients with rectal carcinoma"Cancer. 95. 1195-1205 (2002)
Komuro, Y.、Watanabe, T.、Hosoi, Y.、Matsumoto, Y.等人:“Ku 的表达模式与直肠癌患者的肿瘤放射敏感性和无病生存期相关”。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hosoi, Y, Matsumoto, Y. et al.: "Phosphorothioate oligonucleotides, suramin and heparin inhibit DNA-dependent protein kinase activity"British Journal of Cancer. 86. 1143-1149 (2002)
Hosoi, Y, Matsumoto, Y.等人:“硫代磷酸酯寡核苷酸、苏拉明和肝素抑制DNA依赖性蛋白激酶活性”英国癌症杂志。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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知道了