メラノーマに対する新しい免疫療法の開発

开发黑色素瘤新免疫疗法

• 批准号: 12217132
• 负责人: 河上 裕
• 金额: $ 58.24万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217132/
• 关键词: 腫瘍抗原; メラノーマ; T細胞; 樹状細胞; 免疫療法; 網羅的遺伝子解析; siRNA; DNAクローニング; DNAチップ; SAGE; SEREX; レンチウイルス; 癌抗原; 色素細胞; 慢性骨髄性白血病; ペプチド

本研究は、メラノーマにおける腫瘍抗原の同定、免疫応答の解析、免疫療法の実施と評価などを行うことにより、メラノーマに対する免疫療法の開発を目指す。本年度は、網羅的遺伝子解析法として、cDNAチップ解析によりメラノーマ高発現分子Skp-2を、CGH(comparative genomic hybridization)解析によりメラノーマ高発現分子BRAFを同定し、BRAFはメラノーマ患者に免疫原性をもつ腫瘍抗原であることを明らかにした。さらに、新たに開発したヘアピンタイプsiRNA組換えウイルス(レンチ・アデノウイルスベクター)を用いて、BRAFとSkp-2が内在性にメラノーマの増殖浸潤に関与すること、また、免疫療法だけでなく遺伝子治療や分子標的治療の標的になることを明らかにした。特に両者の同時阻害により強力な抗腫瘍効果が得られることを明らかにした。また、前年度までに同定したメラノーマ抗原PAX3、FCRL/FREB、CAGEにおいて、日本人に頻度の高いHLA-A24に結合するT細胞エピトープを、新規HLA-A24結合ペプチド予測アルゴリズムとHLA-A24遺伝子導入マウスを用いた方法により同定した。既知のメラノーマ抗原T細胞エピトープと今回同定したT細胞エピトープにおいて、3つの予測プログラムの比較をしたところ、本ペプチド予測プログラムは、従来のプログラムに比較して、効率よくHLA-A24結合性T細胞エピトープを同定できる可能性が示唆された。第IV期メラノーマ患者に対するHLA-A24結合性gp100ペプチドの単独免疫の臨床試験では、安全性、免疫誘導能、一部で抗腫瘍効果が認められたので、次の段階として、本年度からIL2を併用したgp100ペプチド免疫の臨床試験を開始しているが、現在までに、重篤な有害事象なく、1例で免疫誘導効果と抗腫瘍効果が認められている。

这项研究旨在通过鉴定黑色素瘤中的肿瘤抗原来开发针对黑色素瘤的免疫疗法，分析免疫反应，实施和评估免疫疗法。今年，作为一种全面的基因分析方法，通过CGH（比较基因组杂交）分析，黑色素瘤高诱导分子BRAF通过cDNA CHIP分析鉴定出来，而BRAF具有与黑色素瘤患者的免疫原子。抗原。此外，BRAF和SKP-2使用新发达的发夹型siRNA重组病毒（扳手腺病毒载体），参与黑色素瘤的内部性质，不仅是免疫疗法，而且还表明这将是一种。分子靶向治疗的靶标。特别是揭示了对两者的同时抑制可能具有强大的抗肿瘤作用。在前一年确定的黑色素瘤抗原PAX3，FCRL/FREB和笼子中，一种新的HLA-A24结合肽预测算法和HLA-A24基因T-cell表观的引入，它常常与HLA-A24结合的日本人与日本人结合使用鼠标识别。已知的黑色素瘤抗原T细胞表位和T细胞表位鉴定出了三个预测程序，并且该肽预测程序与常规程序HLA-A24结合T细胞表位相比有效地比较了。 HLA-A24结合GP100肽的梅拉马瘤患者的单个免疫临床试验已用于本财政年度的IL2组合，因为安全性，免疫诱导能力和部分抗肿瘤效应。已经开始，但迄今为止，在一个情况下，已经确认了一个案例，并因诱导免疫效应和抗肿瘤效应而被确认。

项目成果

Takahashi T,Chiba S, et al.: "Immunogene therapy against mouse leukemia using B7 molecules."Cancer Gene Therapy. 7. 144-150 (2000)

Takahashi T、Chiba S 等人：“使用 B7 分子对小鼠白血病进行免疫原疗法。”癌症基因疗法。

Kawakami Y.: "Human melanoma antigens recognized by CD8+ T cells, in "Tumor Antigens Recognized by T cells and Antibodies""Taylor & Francis. 28 (2003)

川上 Y.：“CD8 T 细胞识别的人类黑色素瘤抗原，在“T 细胞和抗体识别的肿瘤抗原”中”泰勒

Ueda R., Kawakami Y., et al.: "Identification of a human glioma antigen, SOX6, recognized by patients' sera."Oncogene.. 22. 8823-8834 (2004)

Ueda R.、Kawakami Y. 等人：“患者血清识别的人类神经胶质瘤抗原 SOX6 的鉴定。”Oncogene.. 22. 8823-8834 (2004)

Yoshida K., Kawakami Y., et al.: "Restricted T cell receptor b-chain usage by T cells autoreactive to b2-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome"Blood. 99・7. 2499-2504 (2002)

Yoshida K.、Kawakami Y.等人：“抗磷脂综合征患者对 b2-糖蛋白 I 自身反应的 T 细胞受体 b 链使用受限”Blood.2499-2504。

Novel melanoma antigen, FCRL/FREB, identified by cDNA profile comparison using DNA chip are immunogenic in multiple melanoma patients.

使用 DNA 芯片通过 cDNA 图谱比较鉴定出的新型黑色素瘤抗原 FCRL/FREB 在多种黑色素瘤患者中具有免疫原性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int J Cancer 114(2)
• 作者: Inozume T;Matsuzaki Y;Kurihara S;Fujita T;Yamamoto A;Aburatani H;Shimada S;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y