脳神経細胞の生存・機能維持におけるコレシストキニン-B受容体の役割

胆囊收缩素-B 受体在维持脑神经元存活和功能中的作用

基本信息

批准号：
08256225
负责人：
千原和夫
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

中枢神経系のコレシストキニン(CCK)は食欲、不安や自発運動などの高次機能や下垂体機能調節やモルヒネ耐性への関与、ドパミン系の神経伝達を調節することなども示唆されているがその詳細は明らかでない。私達は、遺伝子クローニングにより大脳CCK-B受容体(CCKBR)が胃ガストリン受容体と同一のG蛋白共役型受容体であり、そのリガンド依存性増殖増殖能を世界で初めて明らかにした。また、CCKBRは神経栄養因子などのチロシンキナーゼ型受容体よりの細胞内情報伝達系とクロストークし細胞骨格蛋白の制御にも関与していることも報告した。これらの細胞生物学的機能が中枢神経細胞の生理的機能にどのような意義をもつか、個体レベルで解析してゆく系を確立することを目的としてCCKBR遺伝子欠損マウスの作成した。ホモ変異マウスには発生異常や外表奇形は見られないが、高ガストリン血症や胃酸基礎分泌の低下のみならず、胃粘膜細胞の著明な発育障害が見られ、ヒスチジン脱炭酸酵素、クロモグラニンAなどの遺伝子発現の著しい抑制が確認された。すなわち、CCKBR発現細胞の個体における生理的な細胞増殖に本受容体がたいへん重要な役割を果たしていることが証明された。中枢神経系においてはCCKBRは、大脳皮質の錯体細胞に最も強く発現し、その他嗅球、梨状葉、扁桃、線状体、視床、視床下部や橋などにも領域特異的な発現が認められる。しかしこれらの領域の神経細胞の形態異常は認められず、中枢神経系においてもCCKBR欠損にともなうCCK-A受容体発現への影響は確認されず、両者の受容体発現には代償的な調節機構が存在しないことが明らかとなった。CCKBR遺伝子欠損マウスの解析は、CCK-A受容体を介さないCCKBR機能の代償機構の存在をはじめとして、本受容体の中枢神経系における生理的機能の解明に極めて有用であると期待される。

中枢神经系统中的胆囊收缩素（CCK）被认为参与食欲、焦虑和运动活动等高级功能，调节垂体功能、吗啡耐受性以及调节多巴胺系统神经传递，具体细节尚不清楚。。通过基因克隆，我们在国际上首次揭示了脑CCK-B受体（CCKBR）是一种G蛋白偶联受体，与胃泌素受体相同，且具有配体依赖性增殖能力。我们还报道，CCKBR 通过与来自酪氨酸激酶型受体（例如神经营养因子）的细胞内信号转导系统的串扰来参与细胞骨架蛋白的调节。我们创建了CCKBR基因缺陷小鼠，目的是建立一个系统来在个体水平上分析这些细胞生物学功能对中枢神经细胞生理功能的重要性。纯合突变小鼠虽然没有观察到发育异常或外部畸形，但不仅表现出高胃泌素血症和基础胃酸分泌减少，而且胃粘膜细胞出现明显的生长缺陷，组氨酸脱羧酶和嗜铬粒蛋白A水平升高。基因显着抑制表达得到证实。换句话说，证明该受体在CCKBR表达细胞的生理细胞增殖中发挥非常重要的作用。在中枢神经系统中，CCKBR 在大脑皮层的复杂细胞中表达最强，在其他区域如嗅球、梨状叶、杏仁核、纹状体、丘脑、下丘脑和脑桥也观察到区域特异性表达。然而，没有观察到这些区域的神经元形态异常，并且在中枢神经系统中没有证实CCKBR缺陷对CCK-A受体表达产生影响，这表明这两种受体的表达存在代偿性调节机制。显然它不存在。对 CCKBR 基因缺陷小鼠的分析预计将非常有助于阐明中枢神经系统中该受体的生理功能，包括是否存在不受 CCK-A 受体介导的 CCKBR 功能补偿机制。