ob遺伝子産物(レプチン)の細胞内情報伝達機構の解明

阐明ob基因产物（瘦素）的细胞内信号转导机制

基本信息

批准号：
09877199
负责人：
千原和夫
金额：
$ 0.32万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患、一部の悪性腫瘍などの誘因および増悪因子として肥満は、欧米のみならずわが国においても近年ますます重要な問題になってきている。遺伝性肥満マウスの一種であるob/obマウスの原因遺伝子としてポジショナルクローニングの手法で同定されたob遺伝子産物であるレプチンは、脂肪組織で特異的に発現、脂肪細胞から循環血中にホルモンとして放出され、中枢神経系とくに視床下部に作用し飽食因子としての働きをもつことがあきらかになった。我々はヒト腎癌細胞より樹立されたACHN細胞において、レプチンに対し濃度および時間依存性に数種類の細胞内蛋白のチロシンリン酸化を認め、そのなかにSTAT1が含まれることを報告した(Biochem.Biophys.Res.Commun.228,859,1996)。またマウス未分化中胚葉由来細胞であるC3H10Tl/2細胞がレプチンによってMAPKを介して増殖することを報告してきた(J.Biol.Chem.272,12897,1997)。レプチンは前述のような作用だけでなく、飢餓時の内分泌系を修飾する重要な作用をもつことが最近明らかにされつつある。また肥満においては成長ホルモン(GH)分泌が低下していることが知られている。そこで今回下垂体に対するレプチンの直接作用を明らかにする目的で、ラット下垂体細胞初代培養系を用いて、レプチンによるGH分泌への影響を調べた。まずレプチンのGH分泌に対する直接の効果を調べたところ、生理的濃度では影響を及ぼさなかったが、20μg/mlの濃度でGH分泌を増加させた。次にGH放出ホルモン(GHRH)によるGH分泌に対する影響を調べたところ、200ng/mlのレプチン存在下でGHRHによるGH分泌に対する増強効果を認めた。この結果はレプチンが下垂体に対してGH分泌を直接修飾している可能性を示唆している。

近年来，肥胖症已成为越来越重要的问题，不仅在欧洲和美国，而且在日本也是糖尿病，高血压，高脂血症，动脉硬化，缺血性心脏病和一些恶性肿瘤的原因和加剧因素。瘦素是一种OB基因产物，被鉴定为OB/OB小鼠的致癌基因，一种遗传性肥胖小鼠，在脂肪组织中特异性表达，从脂肪细胞中释放为脂肪细胞的激素，并且显然在中枢神经系统中显然活跃于中枢神经系统中，尤其是下丘脑和下丘脑的ACT ACT AS ACTINE sateity因素。我们报道说，在从人肾脏癌细胞中建立的ACHN细胞中，以浓度和时间依赖性方式观察到了几种细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化，并且该STAT1包括在这些细胞内蛋白（Biochem.biophys.commun.commun.228,859,1996）。还据报道，C3H10TL/2细胞是源自小鼠未分化的中胚层的细胞，通过瘦素通过MAPK增殖（J. Biol。Chem。272，12897，1997）。最近已经透露，瘦素不仅具有上述作用，而且具有在饥饿期间修饰内分泌系统的重要作用。众所周知，肥胖症的生长激素（GH）分泌减少。因此，为了阐明瘦素对垂体的直接作用，我们使用大鼠垂体细胞的原代培养系统研究了瘦素对GH分泌的影响。首先，我们研究了瘦素对GH分泌的直接作用，尽管在生理浓度下没有作用，但GH分泌的浓度为20μg/ml。接下来，研究了GH释放激素（GHRH）对GH分泌的作用，并在200 ng/ml的瘦素存在下发现GHRH的GH分泌作用增强。该结果表明，瘦素可以直接将GH分泌对垂体的分泌。