脳神経細胞の生存・機能維持におけるコレストキニン-B受容体の役割

缩胆素-B 受体在维持脑神经元存活和功能中的作用

基本信息

批准号：
07264229
负责人：
千原和夫
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

中枢神経系に発現するコレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と単一の7回膜貫通型のG蛋白共役型受容体であり、リガンド依存症の細胞増殖促進作用や細胞骨格再構成能などを持つことを明らかにした。また、本受容体を介する細胞内シグナル伝達機構は、イノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、c-fos, c-myc, c-junなどの初期応答遺伝子発現の誘導、Ras-MAPキナーゼ経路や低分子量G蛋白Rhoを活性化、p25^<FAK>(Focal Adhesion Kinase)およびpp60c-srcなどの細胞質蛋白のチロシンリン酸化を誘導する。すなわち、複数の三量体G蛋白を介したCCK-B/ガストリン受容体からのシグナルはチロシンキナーゼ型増殖因子やインテグリンなどの細胞接着因子受容体の細胞内シグナル伝達系とクロストークし、細胞の増殖および分化の制御にも関与していると考えられる。これら脳腸管ペプチドは内分泌ホルモンとしてばかりではなく、パラクリンまたはオートクリン機構により様々のヒト腫瘍細胞株の増殖促進にも関与していることも見いだした。また、CCK-B/ガストリン受容体を介する細胞増殖能の個体における生理的意義を明らかにするために、本受容体遺伝子ノックアウトマウスの作成を試みた。私たちは、世界で初めて2系統のCCK-B/ガストリン受容体遺伝子欠損マウスの作成に成功し、本受容体は胃粘膜の種々の細胞の生理的な増殖制御に中心的役割を担っていることを見いだした。すなわち、ホモマウスでは、高ガストリン血症とともに胃粘膜の著名な萎縮が観察された。これまでにも、G蛋白共役型受容体に作用する種々のペプチドホルモンや神経伝達物質がin vitroにて細胞増殖能を示すことが報告されてきたが、CCK-B/ガストリン受容体が成熟個体において生理的な細胞増殖制御に重要な働きをしていることが証明された初めてのG蛋白共役型受容体である。

中枢神经系统中表达的胆囊收缩素（CCK）-B受体是一种与胃泌素受体相似的单一7次跨膜G蛋白偶联受体，具有配体依赖性细胞增殖促进作用。它具有重建骨骼的能力。此外，该受体介导的细胞内信号转导机制不仅增加磷酸肌醇的产生和细胞内Ca^2+，而且还诱导c-fos、c-myc和c-jun等早期反应基因。表达，激活 Ras-MAP 激酶途径和小 G 蛋白 Rho，并诱导细胞质蛋白如 p25^<FAK>（粘着斑激酶）和 pp60c-src 的酪氨酸磷酸化。换句话说，来自CCK-B/胃泌素受体的信号通过多个三聚体G蛋白与酪氨酸激酶型生长因子和整合素等细胞粘附因子受体的细胞内信号转导系统串扰，导致细胞活化。参与增殖和分化的控制。我们发现这些脑肠肽不仅用作内分泌激素，还通过旁分泌或自分泌机制发挥促进多种人类肿瘤细胞系生长的作用。此外，为了阐明CCK-B/胃泌素受体介导的个体细胞增殖的生理意义，我们尝试创建该受体基因的敲除小鼠。我们在世界上首次成功培育出两株CCK-B/胃泌素受体基因缺陷小鼠，我发现这种受体在胃粘膜各种细胞的生理生长控制中发挥着核心作用。即，在纯合小鼠中，观察到胃粘膜明显萎缩并伴有高胃泌素血症。迄今为止，已报道作用于G蛋白偶联受体的多种肽类激素和神经递质在体外表现出细胞增殖能力，这是第一个被证明在控制生理学中发挥重要作用的G蛋白偶联受体。细胞增殖。