エイズウイルス感染阻害と破壊性を有する硫酸多糖体の合成

抑制和破坏艾滋病病毒感染的硫酸多糖的合成

• 批准号: 03205021
• 负责人: 瓜生 敏之
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-03205021/
• 关键词: アルキルマルトオリゴ糖; アルキルラミナリオリゴ糖; 硫酸化アルキルオリゴ糖; 抗エイズウイルス活性; 硫酸化剤; 50%感染阻害薬剤濃度; 50%細胞毒性濃度

マルトオリゴ糖やラミナリオリゴ糖の還元末端に長鎖アルキル基を結合させ,得られたアルキル化マルトオリゴ糖,ラミナリオリゴ糖に硫酸化して作った硫酸化アルキルオリゴ糖は,高い抗エイズウイルス活性を示すことを見出していた。オリゴ糖還元末端のアルキル化と生成物の分離精製をまず調べた。反応触媒としては塩化鉄(II),四塩化スズ,ヘテロポリ酸などがオリゴ糖主鎖切断を起すことなく,アルキル化を起した。アルキル化オリゴ糖の分離精製はシリカゲルカラムクロマトグラフで行った。硫酸化はピペリジン硫酸,三酸化イオウ‐ピリジンコンプレックス,クロル硫酸などで行い,糖単位中の3つの水酸基が出来るだけ多く硫酸化される条件を検討した。前二者が良い結果を与え,硫酸エステル基が2.5〜3.0個導入された。硫酸化アルキルオリゴ糖の抗エイズウイルス活性は,エイズウイルスHIV‐1_<HTLV‐IIIB>とMT‐4細胞を使って調べた。硫酸化マルトペンタオ-スの50%感染阻害薬剤濃度EC_<50>=267μg/mlと低かった。これにデシル基(C_<10>)をつけた硫酸化デシルマルトペンタオ-スはEC_<50>=10.2μg/mlと高活性になった。ドデシル(C_<12>)をつけかつ糖残基数を1つ増加した硫酸化ドデシルマルトヘキサオシドはEC_<50>=2.4μg/mlとさらに高活性となり,硫酸化オクタデシルマルトヘキサオシドはEC_<50>=0.6μg/mlと高活性カ-ドラン硫酸のEC_<50>=0.43μg/mlに匹敵した。これらの50%細胞毒性濃度CC_<50>は750μg/ml以上と低毒性であった。主鎖が1,3‐β結合したラミナリオリゴ糖からも同様の高活性化合物が合成された。別のウイルスと細胞を用いる抗エイズウイルス活性試験においても,硫酸化アルキルオリゴ糖は高活性を示した。平均重合度11のオリゴマ-混合物から出発した硫酸化アルキルラミナリオリゴ糖が最高の活性を示したので,さらに最適分子設計を行う予定である。

已经发现，通过将长链烷基基团粘合到马尔托 - 寡糖的还原末端，并将硫化成所得的烷基化的烷基化的麦芽盐含糖和laminarioligosacachires，通过将长链烷基粘结到还原末期，从而产生的硫酸寡糖和硫酸含糖具有较高的抗抗AIDS病毒活性。首先研究了寡糖还原末端的烷基化和产品的分离和纯化。作为反应催化剂，铁（II）氯化物，四氯化锡，近代酸酯等是烷基化的，而寡糖主链的裂解。分离烷基化的寡糖并通过硅胶柱色谱纯化。使用硫酸哌啶，三氧化物吡啶复合物，硫酸盐等进行硫酸化，并研究了条件，以确定糖单元中三个羟基硫基在糖单元中尽可能多次硫酸的条件。前两个给出了良好的结果，并引入了2.5-3.0硫酸盐基团。使用AIDS病毒HIV-1_ <HTLV-IIIB>和MT-4细胞研究了硫酸烷基寡糖的抗AIDS病毒活性。 50％的感染抑制剂硫化麦芽糊状物浓度较低，为EC_ <50> =267μg/ml。含有脱甲基的硫酸化链甲状腺（C_ <10>）变得高度活跃，EC_ <50> =10.2μg/ml。添加了十二烷基甲状腺己糖苷，它添加了十二烷基（C_ <12>）并增加了糖残基的数量，它在EC_ <50> =2.4μg/ml时变得更加活跃，硫酸八甲基甲甲基糖苷与EC_ <50> =0.6μg/ml和50. 30> 50> 50> 50>卡德兰硫酸盐。 CC_ <50>的50％细胞毒性浓度低于750μg/ml或更多。还从具有1,3-β的主链中合成了类似的高活性化合物。使用不同病毒和细胞的抗AIDS病毒活性测试中，硫酸化烷基寡糖也显示出较高的活性。由于从寡聚物混合物开始，平均聚合度为11的硫酸烷基层糖糖类表现出最高的活性，因此计划进一步的最佳分子设计。

项目成果

吉田 孝,瓜生 敏之: "触媒で硫酸化多糖エイズ薬を合成する" 触媒. 33. 572-574 (1991)

Takashi Yoshida、Toshiyuki Uryu：“使用催化剂合成硫酸化多糖艾滋病药物”，《催化》33. 572-574 (1991)。

K.Hatanaka,Y.Kurihara,T.Uryu,O.Yoshida,N.Yamamoto,T.Mimura,and Y.Kaneko: "A Strong Inhibition of HIV‐Induced Cytopathic Effects by Synthetic(1→6)‐α‐D‐Mannopyranan Sulfate" Carbohydr.Res.214. 147-154 (1991)

K.Hatanaka、Y.Kurihara、T.Uryu、O.Yoshida、N.Yamamoto、T.Mimura 和 Y.Kaneko：“合成 (1→6)-α-D 对 HIV 诱导的细胞病变效应的强烈抑制-甘露吡喃硫酸盐”碳水化合物研究214.147-154(1991)

T.Uryu,N.Ikushima,K.Katsuraya,T.Shoji,N.Takahashi,T.Yoshida,K.Kanno,N.Yamamoto: "Sulfated Alkyl Oligosaccharides with Potent Inhibitory Effects on Human Immunodeficiency Virus Infection" Biochem.Pharm.

T.Uryu、N.Ikushima、K.Katsuraya、T.Shoji、N.Takahashi、T.Yoshida、K.Kanno、N.Yamamoto：“对人类免疫缺陷病毒感染具有有效抑制作用的硫酸化烷基寡糖”Biochem.Pharm。

瓜生 敏之: "多糖の合成の立体化学ー構造と機能" 高分子. 40. 80-83 (1991)

Toshiyuki Uryu：“多糖合成的立体化学 - 结构和功能”聚合物 40. 80-83 (1991)。

K.Hatanaka,I.Nakajima,T.Yoshida,O.Yoshida,N.Yamamoto,T.Mimura,and Y.Kaneko: "Effect of Degree of Sulfation on Anti‐HIV Activity of Synthetic(1→5)‐α‐D‐Ribofuranan Sulfate" J.Carbohydr.Chem.10. 681-690 (1991)

K. Hatanaka、I. Nakajima、T. Yoshida、O. Yoshida、N. Yamamoto、T. Mimura 和 Y. Kaneko：“硫酸化程度对合成 (1→5)-α- 抗 HIV 活性的影响D-呋喃核糖硫酸盐”J.CarboHydr.Chem.10.681-690(1991)