癌化の遺伝要因の分子発生学的解析

癌变遗传因素的分子胚胎学分析

基本信息

批准号：
04253235
负责人：
阿部訓也
金额：
$ 15.36万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

B型肝炎ウイルス(HBV)によって引き起こされる肝炎、肝がんの発生機構について主にトランスジェニックマウスの系を用いて研究を行ってきた。これまで種々のHBVの遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作製してきたが、それぞれの遺伝子発現は認められるもののおそらく免疫寛容状態となるため肝炎を起こすことができず、その結果肝発がんのモデルとなり得ず、まず慢性肝炎を呈するマウスが必要になった。そこで、インターフェロンgamma(IFN-gamma)を肝細胞で発現させたマウスを作り、慢性肝炎を起こすことができるかの検討を行った。導入遺伝子は一週令においてすでに発現しており、その後も持続していることが判明した。血中のIFN-gammaレベルの経時的な測定したところ、3週目以降から上昇し、6カ月頃にピークに達することが明らかとなった。次に肝細胞障害の指標として血中のGOT、GPTを経時的にみたところ、4週以降トランスジェニックマウスではGOT,GPTの増加が顕著になり、年令が進むとともにさらにその値が上昇していくことが明らかとなった。さらに、病理組織像を観察したところ、肝炎に特徴的な変化が認められた。2週令までは顕著な違いはなかったが、3週令になると肝細胞の広範な壊死が認められはじめ、この傾向はさらに進行するとともに、5週目からは、リンパ球の湿潤がみられるようになった。生後半年を過ぎると部分的に線維化が認められ、37週では胆管の増生が観察されるに至った。前がん病変に類似した像も認められ、病理学的にもこれら独立に得られた2系統のトランスジェニックマウスにおいて、慢性的な肝炎状態が生じていることが明らかとなった。

我们一直在研究主要使用转基因小鼠系统引起的丙型肝炎病毒（HBV）引起的肝炎和肝癌机制。已经产生了引入各种HBV基因的转基因小鼠，但是尽管观察到了基因表达，但它们可能是免疫耐受性的，因此，它们无法发展为肝癌的模型，这就是为什么首先需要肝癌的模型，并且首先需要使用慢性肝炎的小鼠。因此，在肝细胞中表达干扰素γ（IFN-GAMMA）的小鼠进行了研究，并进行了研究以确定是否会导致慢性肝炎。转基因已经在一周的年龄表达，后来被发现持续。随着时间的流逝，血液IFN-gamma水平的测量表明，它们从第三周开始上升，并达到6个月的峰值。接下来，当我们将血液和GPT视为肝细胞损伤的指标，随着时间的流逝，据透露，GOT和GPT在4周后在转基因小鼠中显着增加，并且随着年龄的发展，它们的值进一步增加了。此外，当观察到组织病理学形象时，观察到肝炎的特征变化。直到第二周大，才出现显着差异，但是在第3周大，肝细胞的广泛坏死开始发生，这种趋势继续发展，从一年中的第5周开始，淋巴细胞的湿润开始出现。生命六个月后，观察到部分纤维化，在37周时，观察到胆管生长。还观察到与癌前病变相似的图像，并且发现在两种病理学上与转基因小鼠无关的是慢性肝炎。