Elucidation of important research issues to be solved in pharmacological research on histamine

组胺药理研究需解决的重要研究问题的阐明

基本信息

批准号：
22H02808
负责人：
谷内一彦
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

2022年度はヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）の機能解明を遺伝学的手法および薬理学的手法の両者で実施した。HNMTは脳内ヒスタミン濃度を調整し脳機能を制御していることから、脳機能の改善を目的としてHNMT阻害薬の探索研究を併せて実施した。遺伝学的手法を用いたHNMTの機能解明では、神経細胞におけるHNNTの役割に着目した。HNMTのfloxマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するSyn-CreERT2マウスとを交配させた。しかしながら、HNMT遺伝子の組換えが十分に生じなかった。今後新たにCre recombinaseを導入する方法を模索し、機能解明につなげていきたい。次に薬理学的手法を用いた検討では、既知のHNMT阻害薬を用いた実験を行った。マウスに投与したところ覚醒時間が有意に延長したことから、過眠症治療に応用出来る可能性を考えた。そこでナルコレプシーモデルマウスにHNMT阻害薬を投与したところ、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシーが顕著な減少が確認できた。従ってHNMT阻害薬はナルコレプシーの治療薬として用いることが出来る可能性が示された。既存のHNMT阻害薬は特異性が低いなどの欠点があり、臨床応用が難しいことから、新規にHNMT阻害薬の探索研究も実施した。ライブラリースクリーニングから得られた候補化合物を構造展開し、これらの化合物をナルコレプシーモデルマウスに投与した。その結果、カタプレキシー症状の改善が認められた。以上のことから本研究の2022年度の成果として、薬理学的手法によりHNMTがナルコレプシーの薬物標的である可能性を示したこと、更には臨床応用が期待できる新規ナルコレプシー治療薬の候補化合物が得られたことである。

在2022财年，我们使用遗传学和药理学方法来阐明组胺N-甲基转移酶（HNMT）（一种组胺代谢酶）的功能。由于HNMT通过调节脑内组胺浓度来调节脑功能，因此我们也以改善脑功能为目的，对HNMT抑制剂进行了探索性研究。在利用遗传学方法阐明 HNMT 的功能时，我们重点关注 HNNT 在神经元中的作用。我们将 HNMT flox 小鼠与 Syn-CreERT2 小鼠杂交，后者在神经元细胞中特异性表达 Cre 重组酶。然而，HNMT 基因没有发生充分的重组。未来，我们希望探索引入Cre重组酶并阐明其功能的新方法。接下来，在使用药理学方法的研究中，我们使用已知的HNMT抑制剂进行了实验。当给小鼠施用时，清醒时间显着延长，因此我们考虑将其应用于治疗嗜睡症的可能性。当他们给发作性睡病模型小鼠施用 HNMT 抑制剂时，他们发现猝倒（发作性睡病的一种症状）显着减少。因此，已经表明HNMT抑制剂可以用作发作性睡病的治疗剂。由于现有的HNMT抑制剂存在特异性低、难以应用于临床等缺点，我们也对新型HNMT抑制剂进行了探索性研究。对从文库筛选中获得的候选化合物进行了结构开发，并将这些化合物给予发作性睡病模型小鼠。结果，观察到猝倒症状的改善。综合以上，2022年的研究结果是，我们通过药理学方法论证了HNMT作为发作性睡病药物靶点的可能性，获得了有望应用于临床的治疗发作性睡病新药的候选化合物。这就是发生的事情。