PETと遺伝子多型を組み合わせたヒト脳における薬物透過性と脳機能研究法の開発

开发结合 PET 和遗传多态性研究人脑药物渗透性和脑功能的方法

基本信息

批准号：
15659126
负责人：
谷内一彦
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659126/
关键词：
PET アセチルコリンエステラーゼアルツハイマー病自動車運転試験抗ヒスタミン薬ブレーキ反応時間 P-糖タンパク遺伝子多型脳血液関門 P糖タンパク H_1受容体占拠率 C11-ドネペジルフェキソフェナジン C11-ドキセ

项目摘要

(1)新規C11標識薬剤としてC11ドネペジルを開発して、東北大学医学部倫理委員会の承諾を得て健常男性成人とアルツハイマー病患者において脳内アセチルコリンエステラーゼを非侵襲的に測定した。正常老化に伴いアセチルコリンエステラーゼが減少すること、また同一年齢の正常被験者と比較してアルツハイマー病患者ではアセチルコリンエステラーゼが低下することが明らかになった。アルツハイマー病におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤治療の効果判定に用いることも可能で、継続的に研究を進めている。(2)第2世代抗ヒスタミン薬フェキソフェナジンと第一世代抗ヒスタミン薬ヒドロキシジンを例に、実用的な課題である自動車運転試験を用いて鎮静作用を研究した。正常被験者において抗ヒスタミン薬(フェキソフェナジンとヒドロキシジン、プラセボ)を服用してもらい、携帯電話による通話の有無で、ブレーキ反応時間の変化を調べた。携帯電話を負荷したのは2種類の課題(自動車運転と携帯電話通話)を同時にさせること(2重課題)により、H1受容体の多い前頭前野に負荷がかかり、抗ヒスタミン薬によるH1受容体占拠率の影響が大きくなると予想されたからである。携帯電話による通話により有意にブレーキ反応時間は延長し、鎮静性抗ヒスタミンは更に反応時間を延長させた。非鎮静性抗ヒスタミン薬にはこの相乗作用は認められなかった。(3)フェキソフェナジンの脳・血液関門移行性を例にP-糖タンパクの遺伝子多型との関連を研究した。正常被験者のP-糖タンパクの遺伝子多型を調べ3群にわけて、フェキソフェナジン服用後のH1受容体占拠率の違いを測定した。遺伝子多型により占拠率に多少の違いが認められたが、20%を超える変化ではないことにより認知機能低下にそれほど関係しないことが示唆された。P-糖タンパクの遺伝子多型は、脳・血液関門の透過性にそれほど重要な影響を与えていないことがある程度証明された。

(1) 经东北大学医学院伦理委员会同意，我们开发了 C11 多奈哌齐作为新的 C11 标记药物，并在健康男性成人和阿尔茨海默病患者中无创测量脑乙酰胆碱酯酶。研究发现，乙酰胆碱酯酶随着正常衰老而降低，与同龄正常受试者相比，阿尔茨海默病患者的乙酰胆碱酯酶降低。它还可用于确定乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的有效性，并且研究正在进行中。 (2)我们通过实际驾驶试验研究了第二代抗组胺药非索非那定和第一代抗组胺药羟嗪的镇静作用。我们要求正常受试者服用抗组胺药（非索非那定、羟嗪和安慰剂），并根据他们是否打电话来检查制动反应时间的变化。手机挑战涉及同时执行两项任务（开车和打电话）（双重任务），这会给拥有许多 H1 受体的前额皮质带来压力，并导致 H1 受体被这是因为预计该比率的影响将会很大。手机通话显着延长了制动反应时间，而镇静抗组胺药则进一步延长了反应时间。对于非镇静抗组胺药没有观察到这种协同作用。 (3)以非索非那定脑血屏障迁移为例，研究其与P-糖蛋白基因多态性的关系。我们研究了正常受试者P-糖蛋白的遗传多态性，并将其分为三组，并测量了服用非索非那定后H1受体占有率的差异。虽然由于基因多态性导致占用率存在一些差异，但变化不超过20%，表明与认知能力下降没有显着相关。一定程度上已经证明P-糖蛋白的遗传多态性对脑血屏障的通透性没有显着影响。