新しく発見したオートファジーを基盤とした細胞内浄化システムの包括的理解

全面认识新发现的基于自噬的细胞内净化系统

基本信息

批准号：
22247016
负责人：
清水重臣
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22247016/
关键词：
オートファジー細胞リモデリング Atg5 Ulk1 癌血液疾患

项目摘要

オートファジーは、細胞が自己成分を消化し、新陳代謝などに貢献する機構であり、(1)新陳代謝、(2)細胞リモデリング、(3)細胞浄化(細胞内病的構造物の除去)、などに寄与している。我々は、これまでオートファジーに必須と考えられてきた Atg5/Atg7分子に依存しない新規メカニズムによるオートファジー機構の存在を発見し、"alternative macroautophagy"と命名した(nature, 2009)。本研究では、生体におけるオートファジーの意義を理解する為に、(1)新規オートファジー分子機構の解明、(2)両オートファジー経路の生物学的役割(Atg5依存性オートファジーと新規オートファジーの使い分けや生理的役割)の把握、(5)両オートファジー経路の変調による病態の解析を行なうことを目的とした。その結果、(1)に関しては、新規オートファジーにはUlk1, SH3GLB1等の分子が重要な役割を果たしている事を見出した。また、(2)に関しては、生物学的役割を把握する為に、Ulk1, SH3GLB1のノックアウトマウスの作製に成功し、前者においては血球系の分化増殖に異常が生じる事、後者においては発癌に至る事を見出した。(3)に関しては、上述した知見を下に、新規オートファジーと発癌や血液疾患との関連を確認した。さらに、新規オートファジーを制御できる複数の低分子化合物の同定に成功し、さらに本化合物が抗癌剤として有用である可能性を見出した。

自噬是细胞消化自身成分并促进新陈代谢等的机制。（1）新陈代谢，（2）细胞重塑，（3）细胞纯化（去除细胞内病理结构）等我们发现了一种不依赖于Atg5/Atg7分子的新型自噬机制的存在，而Atg5/Atg7分子此前被认为是自噬所必需的，并将其命名为“替代性巨自噬”（Nature，2009）。在本研究中，为了了解自噬在生物体中的重要性，我们将（1）阐明新的自噬分子机制，以及（2）两种自噬途径（Atg5依赖性自噬和新型自噬）的生物学作用。本研究的目的是了解（5）自噬的不同用途和生理作用，以及（5）分析两种自噬途径调节引起的病理状况。结果，关于(1)，我们发现Ulk1和SH3GLB1等分子在从头自噬中发挥重要作用。关于（2），为了了解它们的生物学作用，我们成功创建了Ulk1和SH3GLB1敲除小鼠，发现前者在血细胞的分化和增殖方面存在异常，而后者导致了癌变。。关于(3)，基于上述发现，我们证实了新型自噬与致癌和血液疾病之间的关系。此外，我们成功地鉴定了多种可以控制新型自噬的低分子量化合物，并发现这些化合物可用作抗癌剂。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

オートファジーの新たな展開とそれによる炎症制御

自噬及其炎症控制的新进展

DOI：
发表时间：
期刊：
細胞工学
影响因子：
0
作者：
Yuuta Imoto;Haruko Kuroiwa;Yamato Yoshida;Mio Ohnuma;Takayuki Fujiwara;Masaki Yoshida;Keiji Nishida;Fumi Yagisawa;Shunsuke Hirooka;Shinya Miyagishima;Osami Misumi;Shigeyuki Kawano;Tsuneyoshi Kuroiwa;清水重臣
通讯作者：
清水重臣

A critical role for the autophagy gene Ulk1 in Atg5-independent alternative macroautophagy

自噬基因 Ulk1 在不依赖 Atg5 的替代性巨自噬中发挥关键作用