新しく発見したオートファジーを基盤とした細胞内浄化システムの包括的理解

全面认识新发现的基于自噬的细胞内净化系统

基本信息

批准号：
22247016
负责人：
清水重臣
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22247016/
关键词：
オートファジー細胞リモデリング Atg5 Ulk1 癌血液疾患

项目摘要

オートファジーは、細胞が自己成分を消化し、新陳代謝などに貢献する機構であり、(1)新陳代謝、(2)細胞リモデリング、(3)細胞浄化(細胞内病的構造物の除去)、などに寄与している。我々は、これまでオートファジーに必須と考えられてきた Atg5/Atg7分子に依存しない新規メカニズムによるオートファジー機構の存在を発見し、"alternative macroautophagy"と命名した(nature, 2009)。本研究では、生体におけるオートファジーの意義を理解する為に、(1)新規オートファジー分子機構の解明、(2)両オートファジー経路の生物学的役割(Atg5依存性オートファジーと新規オートファジーの使い分けや生理的役割)の把握、(5)両オートファジー経路の変調による病態の解析を行なうことを目的とした。その結果、(1)に関しては、新規オートファジーにはUlk1, SH3GLB1等の分子が重要な役割を果たしている事を見出した。また、(2)に関しては、生物学的役割を把握する為に、Ulk1, SH3GLB1のノックアウトマウスの作製に成功し、前者においては血球系の分化増殖に異常が生じる事、後者においては発癌に至る事を見出した。(3)に関しては、上述した知見を下に、新規オートファジーと発癌や血液疾患との関連を確認した。さらに、新規オートファジーを制御できる複数の低分子化合物の同定に成功し、さらに本化合物が抗癌剤として有用である可能性を見出した。

自噬是一种机制，其中细胞消化了自己的成分并有助于代谢，并有助于（1）代谢，（2）细胞重塑，（3）细胞纯化（去除细胞内病理结构），等等。我们发现了一种独立于ATG5/ATG7分子的新型机制的存在，该机制以前被认为对自噬必不可少，并将其命名为“替代性大量自噬”（Nature，2009年）。为了了解自噬在生物体中的重要性，这项研究的目的是（1）阐明新型的自噬分子机制，（2）了解两种自噬途径的生物学作用（ATG5依赖性自噬和新型自噬和新型自噬和（4）的生物学作用，以及（5）通过（5）分析了自动驾驶的病理学。结果，发现诸如ULK1和SH3GLB1之类的分子在新型自噬中起着重要作用。此外，相对于（2），为了理解生物学作用，我们成功地产生了ULK1和SH3GLB1的基因敲除小鼠，发现前者导致血细胞系统的分化和增殖异常，而后者则导致致癌。关于（3），我们根据上述发现证实了新型自噬与癌症与血液疾病之间的关系。此外，已经成功执行了能够控制新型自噬的多种能够控制新自噬的多种小分子化合物的鉴定，此外，目前的化合物被发现作为抗癌剂有用。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

オートファジーの新たな展開とそれによる炎症制御

自噬及其炎症控制的新进展

DOI：
发表时间：
期刊：
細胞工学
影响因子：
0
作者：
Yuuta Imoto;Haruko Kuroiwa;Yamato Yoshida;Mio Ohnuma;Takayuki Fujiwara;Masaki Yoshida;Keiji Nishida;Fumi Yagisawa;Shunsuke Hirooka;Shinya Miyagishima;Osami Misumi;Shigeyuki Kawano;Tsuneyoshi Kuroiwa;清水重臣
通讯作者：
清水重臣

A critical role for the autophagy gene Ulk1 in Atg5-independent alternative macroautophagy

自噬基因 Ulk1 在不依赖 Atg5 的替代性巨自噬中发挥关键作用