ミトコンドリアストレスを介した神経変性疾患の分子機構解明とその治療

线粒体应激介导的神经退行性疾病分子机制的阐明及其治疗

基本信息

批准号：
17025025
负责人：
清水重臣
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025025/
关键词：
神経変性疾患ミトコンドリア Omi サイクロフィリンD 膜透過性亢進現象

项目摘要

Mnd2(motor neuron degeneration2)は神経変性疾患モデルマウスで生後40日程度で死亡する。神経細胞の脱落変性が疾患の原因である。最近、mnd2マウスの疾患原因遺伝子がミトコンドリアのプロテアーゼであるOmiである事が明らかとなった。従って、Omiの機能解析により、神経変性疾患の発症原因が明らかとなる。Omiのミトコンドリアでの機能に関しては、これまで明らかにされていないが,permeability transition(PT)を抑制している可能性が報告されている。PTはミトコンドリア膜透過性が亢進する現象である。本研究においては、(1)mnd2マウスを用いてOmiのミトコンドリアでの機能を解析し、神経変性の原因を明らかにする、(2)PTを分子レベルの実体から生物学的意義まで包括的に解明し、神経細胞死との連関を明らかにする。特に、PTの起こらないマウスを用いて、神経細胞死への影響を検討する、(3)Omiの機能とPTの連関を明確にする、(4)これらの知見を基に、神経細胞死や種々の神経変性疾患モデルマウスの治療薬の開発を試みる、を目的とする。1)Omiのミトコンドリアでの機能を解析する。Mnd2マウスと正常マウスからミトコンドリアを単離しその機能を比較したところ、アポトーシスに対する反応や呼吸速度には変化がないものの、PTに対してはmnd2マウス由来のミトコンドリアが感受性が高かった。2)PTと神経細胞死との連関を明らかにする。我々が作製したcyclophilin(CypD)ノックアウトマウスはPTに耐性を示すが、このマウス由来の神経細胞は酸化ストレスによる細胞死に抵抗性を示した。3)Omiの機能とPTの連関を明確にする。Mnd2マウスとCyPDノックアウトマウスを交配した。初期データに置いてはCypDノックアウトによりmnd2マウスの表現系は緩和された。

Mnd2（运动神经元变性2）是一种神经退行性疾病模型小鼠，在出生后40天左右死亡。该疾病的原因是神经细胞的损失和退化。最近，研究发现mnd2小鼠的致病基因是Omi，一种线粒体蛋白酶。因此，Omi的功能分析将揭示神经退行性疾病发病的原因。尽管迄今为止 Omi 在线粒体中的功能尚未阐明，但有报道称其可能抑制通透性转变（PT）。 PT是线粒体膜通透性增加的现象。在本研究中，我们将（1）利用mnd2小鼠分析Omi的线粒体功能并阐明神经变性的原因，以及（2）从分子水平全面分析PT及其生物学意义，阐明其与神经细胞死亡的关系。特别是，我们将使用未发生PT的小鼠来研究对神经元死亡的影响，（3）阐明Omi的功能和PT之间的关系，以及（4）基于这些发现，我们将研究对神经元死亡的影响。死亡和目的是开发针对各种神经退行性疾病小鼠模型的治疗药物。 1）分析Omi在线粒体中的功能。当我们分离Mnd2小鼠和正常小鼠的线粒体并比较其功能时，我们发现mnd2小鼠的线粒体对PT更敏感，尽管对细胞凋亡或呼吸速率的反应没有变化。 2）阐明PT与神经细胞死亡的关系。我们制备的亲环蛋白 (CypD) 敲除小鼠对 PT 具有抵抗力，但源自该小鼠的神经元表现出对氧化应激导致的细胞死亡的抵抗力。 3）明确近江职能与PT的关系。 Mnd2 小鼠和 CyPD 敲除小鼠杂交。初步数据表明 CypD 敲除减轻了 mnd2 小鼠的表型。