アルツハイマー病における病的タウ蛋白の脳内伝播機構の解明とその新規治療法への応用

阐明阿尔茨海默病病理性tau蛋白的脑传播机制及其在新治疗方法中的应用

基本信息

批准号：
16H06949
负责人：
武田朱公
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-08-26 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H06949/
关键词：
アルツハイマー病認知症タウ伝播脳神経疾患

项目摘要

アルツハイマー病の脳内病理進展過程における病的タウ蛋白の神経細胞間伝播機構の詳細を明らかにするとともに、その過程を遅延/促進する修飾因子の同定と（これには糖尿病病態による影響の解析も含まれる）、抗体療法による治療的介入のための基盤的検討を行うのが本研究の目的である。この目的を達成するため、以下の【研究計画1～4】を立案した。【計画1】まず病的タウ蛋白の神経細胞間伝播を高感度かつハイ・スループットに評価するためのin vitro培養系の構築・改良を行う。同様にADモデルマウスを用いたin vivoでの評価系の確立を進める。【計画2】計画1で構築したin vitro評価系を用いて、Aβ蛋白投与、糖尿病病態（高グルコースや高インスリン状態）、タウ抗体投与等の培養条件下で神経細胞間のタウ伝播がどのように修飾されるかを評価する。【計画3】計画2で得られた知見を、動物モデルで評価する。【計画4】これらの実験と並行し、病的伝播タウ蛋白のヒトAD脳脊髄液（CSF）中での動態を解析し、病態バイオマーカーとしての妥当性を検討する。平成28年度には、【計画1】におけるタウ伝播のin vitroスクリーニング系の改良を進めた。現在もより適切な条件を決定するための実験を重ねているが、当初の測定系よりも感度が上昇してきている。また、【計画4】を遂行するに当たって、ヒトアルツハイマー病患者および対象群からの脳脊髄液検体の回収を積極的に進めた。30例近い症例からのサンプルを集めることができ、次年度の解析に向けて大きな前進となった。次年度はこれらの成果を基にして、【計画2】【計画3】【計画4】の研究をそれぞれ進めて行く予定である。（平成29年度は同様の研究課題で若手研究（A）に採用されたため、若手研究（A）の研究計画として実行していく予定である。）

这项研究的目的是阐明在阿尔茨海默氏病中大脑进展过程中病理tau蛋白神经元传播的机理，确定延迟/促进该过程的修饰剂（包括分析糖尿病病理学的作用），以及对使用抗体治疗进行治疗介入的基本研究。为了实现这一目标，制定了以下研究计划1-4。 [计划1]首先，我们将构建和改善体外培养系统，以高度敏感和高通量方式评估病理tau蛋白的神经元间传播。同样，我们将使用AD模型小鼠建立体内评估系统。 [计划2]使用计划1中构建的体外评估系统，我们评估神经元之间的TAU在培养条件下如何在Aβ蛋白给药，糖尿病疾病状态（高葡萄糖或高胰岛素）和TAU抗体给药的培养条件下进行修饰。 [计划3]在计划2中获得的发现将使用动物模型进行评估。 [计划4]与这些实验并联，我们将分析人脑脑脊髓液（CSF）中病理传播的Tau蛋白的动力学，并检查病理生物标志物的有效性。在2016年，我们在计划1下的TAU传播的体外筛查系统进行了改进。尽管我们正在继续进行许多实验以确定更合适的条件，但与原始测量系统相比，灵敏度有所提高。此外，在执行第4计划时，我们积极地从人类阿尔茨海默氏病患者和受试者组中收集脑脊液标本。我们能够从近30例病例中收集样本，这标志着明年分析的重要一步。明年，我们计划使用这些结果分别对[计划2]，[计划3]和[计划4]进行研究。（在2017年，该计划是针对同一研究主题的年轻研究人员（a）采用的，因此将作为年轻研究人员的研究计划（a）实施。