アルツハイマー病における病的タウ蛋白の脳内伝播機構の解明とその新規治療法への応用

阐明阿尔茨海默病病理性tau蛋白的脑传播机制及其在新治疗方法中的应用

基本信息

批准号：
16H06949
负责人：
武田朱公
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-08-26 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H06949/
关键词：
アルツハイマー病認知症タウ伝播脳神経疾患

项目摘要

アルツハイマー病の脳内病理進展過程における病的タウ蛋白の神経細胞間伝播機構の詳細を明らかにするとともに、その過程を遅延/促進する修飾因子の同定と（これには糖尿病病態による影響の解析も含まれる）、抗体療法による治療的介入のための基盤的検討を行うのが本研究の目的である。この目的を達成するため、以下の【研究計画1～4】を立案した。【計画1】まず病的タウ蛋白の神経細胞間伝播を高感度かつハイ・スループットに評価するためのin vitro培養系の構築・改良を行う。同様にADモデルマウスを用いたin vivoでの評価系の確立を進める。【計画2】計画1で構築したin vitro評価系を用いて、Aβ蛋白投与、糖尿病病態（高グルコースや高インスリン状態）、タウ抗体投与等の培養条件下で神経細胞間のタウ伝播がどのように修飾されるかを評価する。【計画3】計画2で得られた知見を、動物モデルで評価する。【計画4】これらの実験と並行し、病的伝播タウ蛋白のヒトAD脳脊髄液（CSF）中での動態を解析し、病態バイオマーカーとしての妥当性を検討する。平成28年度には、【計画1】におけるタウ伝播のin vitroスクリーニング系の改良を進めた。現在もより適切な条件を決定するための実験を重ねているが、当初の測定系よりも感度が上昇してきている。また、【計画4】を遂行するに当たって、ヒトアルツハイマー病患者および対象群からの脳脊髄液検体の回収を積極的に進めた。30例近い症例からのサンプルを集めることができ、次年度の解析に向けて大きな前進となった。次年度はこれらの成果を基にして、【計画2】【計画3】【計画4】の研究をそれぞれ進めて行く予定である。（平成29年度は同様の研究課題で若手研究（A）に採用されたため、若手研究（A）の研究計画として実行していく予定である。）

除了阐明阿尔茨海默病大脑病理进展过程中病理性tau蛋白在神经元之间传播的机制细节外，我们还将确定延迟/促进这一过程的修饰因子（这也将包括分析糖尿病病理学）本研究的目的是使用抗体疗法进行治疗干预的基础研究。为了实现这一目标，提出了以下[研究计划1至4]。【方案一】首先，我们将构建和完善体外培养体系，以高灵敏度、高通量评估病理性tau蛋白在神经元之间的传递。同样，我们将继续建立使用 AD 模型小鼠的体内评估系统。 [方案2] 使用方案1中构建的体外评估系统，我们将检查在Aβ蛋白施用、糖尿病条件（高葡萄糖和高胰岛素状态）和tau抗体施用等培养条件下tau在神经元之间传播的影响。评价是否合格。 [方案3] 使用动物模型评估方案2中获得的结果。 [计划4] 与这些实验并行，我们将分析人AD脑脊液（CSF）中病理传播的tau蛋白的动态，并检验其作为病理生物标志物的有效性。 2016财年，我们在[计划1]中改进了tau增殖的体外筛选系统。目前我们正在反复进行实验以确定更合适的条件，并且灵敏度比原来的测量系统有所提高。此外，在实施【计划4】时，我们积极采集了人类阿尔茨海默病患者和对照组的脑脊液样本。我们能够从近 30 个病例中收集样本，这是朝着明年的分析迈出的重要一步。明年，我们计划根据这些成果继续进行【计划2】、【计划3】、【计划4】的研究。（2017财年，该研究项目被选为青年科学家（A）的类似研究课题，因此我们计划将其作为青年科学家（A）的研究计划来实施。）