タウ病理の脳内進展過程を標的とした認知症の層別化・個別化治療に向けた基盤的研究

针对脑内tau蛋白病理进展过程的痴呆分层个体化治疗基础研究

• 批准号: 21H02828
• 负责人: 武田 朱公
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02828/
• 关键词: 認知症; タウ; アルツハイマー病; 免疫療法; バイオマーカー; 伝播

超高齢化社会を迎え認知症の急増に対する対応は喫緊の課題となっている。認知症の原因で最も多いのがアルツハイマー病であるが、根本的な治療法は未だ確立されていない。アルツハイマー病の脳内には神経原線維変化（タウ蛋白の凝集体）と呼ばれる病理所見が出現し、その脳内での広がりが認知症の重症度と相関する。申請者らはこれまでに、タウ病理が脳内を進展する過程において重要な役割を果たす特殊な病的タウを同定し（Takeda et al. Nature Communications 2015、Takeda et al. Annals of Neurology 2016）、その生化学的特徴や臨床的意義について研究を進めてきた（Takeda. Frontiers in Neuroscience 2019、Takeda. Neuroscience Research 2019）。本課題に先行する研究（科研費若手A：H29～R2年度）では、病的タウが神経細胞間を移動する過程（タウ伝播）に着目し、その分子機構の解明と修飾因子の同定を行ってきた。この中で、病態の進行過程におけるタウの翻訳後修飾の重要性を明らかにし、治療法やバイオマーカー開発の標的となる新規リン酸化部位や生物学的パスウエイを同定した（Takeda et al. American Journal of Pathology 2017、Wesseling, Takeda et al. Cell 2020）。本課題ではこれらの成果を基にして、タウ翻訳後修飾が病理の進展（タウ伝播）に与える影響をより詳細に解明するとともに、タウ伝播を標的とした免疫療法の開発や、タウ翻訳後修飾に着目した患者層別化バイオマーカー開発のための基盤的研究を行うことを目的としている。

随着我们进入超级老龄化社会，应对迅速增加的痴呆症发病率已成为紧迫问题。阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，但尚未建立根本性的治疗方法。阿尔茨海默病患者的大脑中出现了称为神经原纤维缠结（tau 蛋白聚集体）的病理学发现，它们在大脑中的扩散与痴呆的严重程度相关。申请人之前已经鉴定出一种特殊类型的病理性tau蛋白，它在大脑中tau蛋白病理学的进展中发挥着重要作用（Takeda等人Nature Communications 2015，Takeda等人Annals of Neurology 2016）。其生化特征和临床意义（Takeda. Frontiers in Neuroscience 2019，Takeda. Neuroscience Research 2019）。在该项目之前的研究中（青年科学家资助 A：2010-2016 财年），我们重点研究了病理性 tau 在神经元之间移动的过程（tau 传播），阐明了其分子机制并识别了修饰因子。在这项工作中，我们阐明了 tau 翻译后修饰在疾病进展过程中的重要性，并确定了新的磷酸化位点和生物途径，可以作为治疗方法和生物标志物开发的靶点（Takeda 等人，美国病理学杂志） 2017，Wesseling，Takeda Cell 2020）。在本项目中，基于这些结果，我们将更详细地阐明tau翻译后修饰对病理进展（tau增殖）的影响，开发针对tau增殖的免疫疗法，并研究tau翻译后修饰的目的。本研究旨在为患者分层生物标志物的开发进行基础研究。

项目成果

マウス髄液を用いた神経疾患病態解明のための新規プラットフォームとしてのChronic Dural Port 法の開発

开发慢性硬脑膜港方法作为利用小鼠脑脊液阐明神经系统疾病病理学的新平台

• 发表时间: 2022
• 作者: 中嶋 恒男;武田 朱公;大山 茜;伊藤 祐規;鷹見 洋一;山本 浩一;竹屋 泰;杉本 研;樂木 宏実;森下 竜一
• 通讯作者: 森下 竜一

アルツハイマー病biological subtypeにおける脳白質病変の定量解析

阿尔茨海默病生物亚型脑白质病变的定量分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 中嶋 恒男;武田 朱公;伊藤 祐規;三木 国煕;杉原 七海;鷹見 洋一;竹屋 泰;山本 浩一;樂木 宏実;森下 竜一
• 通讯作者: 森下 竜一

アイトラッキング式認知機能評価法によるアルツハイマー病バイオマーカー陽性MCIの視線パターン

使用眼动追踪认知功能评估方法评估阿尔茨海默病生物标志物阳性 MCI 的注视模式

• 发表时间: 2021
• 作者: 中嶋 恒男;武田 朱公;大山 茜; 伊藤 祐規;鷹見 洋一;竹屋 泰;杉本 研;山本 浩一;樂木 宏実;森下 竜一
• 通讯作者: 森下 竜一

糖尿病はタウのリン酸化パターンの変化を介してアルツハイマー病マウスの認知機能障害を増悪させる

糖尿病通过改变 tau 磷酸化模式加剧阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 祐規;武田 朱公;中嶋 恒男;竹下 ひかり;鷹見 洋一;竹屋 泰;樂木 宏実;森下 竜一
• 通讯作者: 森下 竜一

抗タウ抗体 (Part 5 アルツハイマー病の新規治療- 臨床的意義 )

抗 tau 抗体（第 5 部分阿尔茨海默病的新疗法 - 临床意义）

• 发表时间: 2022
• 期刊: アルツハイマー病治療の新たなストラテジー
• 作者: 谷口 善彦;松田 能宣;森 雅紀;伊藤 まどか;猪狩 智生;所 昭宏;相木佐代;高木 雄亮;木内 大佑;山口 崇;武田 朱公
• 通讯作者: 武田 朱公