認知症関連病的蛋白の翻訳後修飾を標的としたワクチン療法の開発

开发针对痴呆相关病理蛋白翻译后修饰的疫苗疗法

基本信息

批准号：
22H02968
负责人：
森下竜一
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02968/
关键词：
認知症ワクチンアルツハイマー病タウ免疫療法

项目摘要

本研究では認知症関連病的蛋白を標的としたワクチン療法の開発を行う。高齢化に伴う認知症の急増に対する対応が世界的に喫緊の課題となっているが、現時点で有効な治療法は確立していない。病的蛋白に対する免疫療法の開発が進み、アルツハイマー病関連アミロイドβ蛋白に対する抗体療法がFDAにおいて（条件付き）承認されるに至ったが、薬価や有効性の点で課題が多く指摘されている。早期介入が重要で、緩徐進行性で罹病機関が長いという認知症の特性上、ワクチン療法による介入アプローチは多くのメリットを有する。申請者らは、アルツハイマー病における神経細胞死と直接的な関連を持つ病的タウ蛋白に着目し、ワクチン療法の標的として最も効果的なエピトープの候補を網羅的解析によって同定してきた。タウ蛋白の翻訳後修飾（リン酸化）のパターンの変化がアルツハイマー病発症リスクと関連している可能性があり、特定のリン酸化部位を標的とすることで効果的なタウワクチン療法の開発に繋がることが期待される。申請者らが有する独自のワクチン開発技術を基盤とし、アルツハイマー病関連タウ蛋白の翻訳後修飾を標的とした画期的かつ現実的な治療法開発を目指す。初年度の令和4年度には以下の内容の研究を実施した。・候補エピトープ（タウリン酸化部位）の更なる妥当性検証のための病態脳組織を用いた解析。・候補エピトープに対するモノクローナル抗体の作成。・上記抗体を用いて、病態脳由来の病的タウとの親和性の評価を行い、候補の絞り込みを実施。

在这项研究中，我们将开发一种针对痴呆相关病理蛋白的疫苗疗法。应对人口老龄化导致的痴呆症迅速增加已成为世界范围内的紧迫问题，但目前尚未建立有效的治疗方法。针对病理蛋白的免疫疗法的开发已取得进展，阿尔茨海默病相关β淀粉样蛋白的抗体疗法已获得FDA（有条件）批准，但在药物价格和疗效方面被指出了许多问题。早期干预很重要，而且由于痴呆症进展缓慢、发病时间长的特点，采用疫苗治疗的干预方式具有很多优势。申请人重点关注与阿尔茨海默病神经元死亡直接相关的病理性tau蛋白，并通过综合分析确定了最有效的候选表位作为疫苗治疗的靶点。 tau蛋白翻译后修饰（磷酸化）模式的变化可能与患阿尔茨海默病的风险有关，并且靶向特定的磷酸化位点可能会导致有效的tau疫苗疗法的开发。基于申请人独特的疫苗开发技术，我们旨在开发一种针对阿尔茨海默病相关tau蛋白翻译后修饰的创新且现实的治疗方法。 2020年是第一年，我们开展了以下课题的研究。・使用病理脑组织进行分析，进一步验证候选表位（tau 磷酸化位点）。 - 针对候选表位创建单克隆抗体。・使用上述抗体，我们评估了其与来自病理脑的病理性tau蛋白的亲和性，并缩小了候选范围。