造血器腫瘍におけるインターフェロン系によるアポトーシス制御機構の解析

干扰素系统调控造血肿瘤细胞凋亡机制分析

• 批准号: 09770826
• 负责人: 田村 智彦
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770826/
• 关键词: インターフェロン; IRF-1; アポトーシス; bcr-abl; ICSBP

1.Interferon(IFN)によるアポトーシス感受性増強機構の解析以前本研究者らはIFN-γ処理U937細胞で抗癌剤によるアポトーシス感受性が増強していること、その機序としてのCaspase-1遺伝子の発現増強を示した。しかしCaspase阻害剤を用いた実験等から、これはCaspase-1発現増強だけでは説明できず、実際IFN-γが他の複数のCaspaseの発現増強も生じることを観察している。2.bcr-ablの腫瘍活性に対するInterferon Regulatory Factor(IRF)-1の作用の検討p210bcr-abl発現ベクターを、IL-3依存性細胞株BAFB03細胞に導入し、IL-3非依存性増殖するtransformしたclone(BB細胞)を樹立した。さらに、BAFB03ならびにBBに、IRF-1/estrogen receptor(ER)キメラ発現ベクターあるいはコントロールのER発現ベクターを導入し、stable cloneを樹立した。なおIRF-1/ERはIRF-1活性がエストロジェンによって制御できるように、IRF-1とエストロジェン受容体変異体のキメラ cDNAを連結させたものである。これらを用いて、IRF-1がIL-3ならびにp210bcr-ablによる細胞増殖刺激、アポトーシス抑制能を阻害することを観察している。これは慢性骨髄性白血病(CML)におけるIFNの有効性の機序に対し示唆に富む所見と考えられ、現在、その分子機構についてさらに検討をすすめている。3.他のIFN系の転写因子Interferon Consensus Sequence Binding Protein(ICSBP)についての検討他のIRF-1同様IRF familyに属する転写因子ICSBPについて、その遺伝子欠失マウスがCML様病態を呈することが報告された。本研究者は、FISH法によりヒトICSBP遺伝子の染色体上のmappingを行い、白血病などで時に遺伝子組み替えがおこることが報告されている16q24に位置することを明らかにした。

1。对以前增强干扰素凋亡敏感性的机制分析，研究人员表明，在IFN-γ处理的U937细胞中，抗​​癌剂的凋亡敏感性得到了增强，并且caspase-1基因的表达被增强为机制。但是，使用caspase抑制剂的实验不能单独通过增强的caspase-1表达来解释这一点，并且已经观察到，IFN-γ实际上还增加了多个其他caspase的表达。 2。对干扰素调节因子（IRF）-1对BCR-ABL肿瘤活性的影响P210BCR-ABL表达载体被引入依赖IL-3依赖性细胞系BAFB03细胞中，并转化了以IL-3独立的方式增殖的克隆（BB细胞）。此外，将IRF-1/雌激素受体（ER）嵌合表达载体或对照ER表达载体引入BAFB03和BB，并建立了稳定的克隆。此外，IRF-1/ER是一种连接雌激素受体突变体的IRF-1和嵌合cDNA的方法，因此可以通过雌激素控制IRF-1活性。使用这些，我们观察到IRF-1抑制IL-3和P210BCR-ABL的细胞增殖刺激和凋亡抑制能力。人们认为这是关于IFN在慢性髓样白血病（CML）中有效性机制的暗示性发现，目前正在考虑其分子机制。 3。对其他IFN系统的转录因子干扰素共识序列结合蛋白（ICSBP）的检查，据报道，与其他IRF家族的转录因子ICSBP一样，与其他IRF-1一样，据报道，丢失其基因的小鼠表现出CML类样病理。研究人员表明，人类ICSBP基因是使用鱼类方法对染色体进行映射的，并且位于16q24，在白血病和其他疾病的情况下有时会报道遗传重组。