転写因子IRF8による細胞分化マスター制御因子活性バランスの調節

转录因子IRF8对细胞分化主调节因子活性平衡的调节

• 批准号: 19659250
• 负责人: 田村 智彦
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Yokohama City University (2009)The University of Tokyo (2007-2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659250/
• 关键词: 発生・分化; 遺伝子; 免疫学; 癌

血球系特異的転写因子Interferon Regulatory Factor 8(IRF8)は、ミエロイド系前駆細胞からマクロファージへの分化を促進する一方、好中球への分化増殖は抑制する。また、IRF8欠損マウスが慢性骨髄性白血病(CML)様の病態を呈し、多くのヒト骨髄性白血病においてIRF8の発現が失われていることから、IRF8はヒト白血病において重要ながん抑制因子である事が示唆されている。当研究は、IRF8の機能解析を通して自然免疫細胞の分化機構、ひいては細胞分化の基本原理を理解し、ヒト白血病に対し新しい病態理解と治療法を確立するための基盤を築くことを目指している。本年度は、IRF8と顆粒球系のマスター転写制御因子C/EBPαが結合する事を生細胞においてBiFC法(Bifluorescence Complementation Assay)のみならずFRET法(Fluorescence Resonance Energy Transfer)でも確認することができた。また前年度見出した新しい細胞分化制御転写因子であるが、これはIRF4であり、IRF8とIRF4という二つの血球系IRFがミエロイド系細胞分化において似通った活性を持つ事を、in vitro分化系のみならず、IRF8, 4ダブル欠損マウスの作製によって証明することができた。CML患者ではIRF4の発現も低下している事が報告されており、この結果はCML病態や治療を考える上でも興味深い。今後、本挑戦的萌芽研究で得た結果をさらに発展させ、ミエロイド細胞における転写因子複合体の精製等によってより包括的な理解に繋げて行きたい。

干扰素调节因子8（IRF8）促进了从髓样祖细胞到巨噬细胞的分化，同时抑制了分化的增殖成中性粒细胞。此外，IRF8缺陷的小鼠表现出慢性髓样白血病（CML）样病理学，并且在许多人类髓样白血病中丧失了IRF8的表达，这表明IRF8是人类白血病中重要的癌症抑制因子。这项研究旨在了解先天免疫细胞的机制，从而通过IRF8的功能分析来理解细胞分化的基本原理，并为建立对人白血病病理学和治疗的新理解奠定基础。今年，IRF8与粒细胞主转录调节剂C/EBPα的结合不仅通过BIFC方法（BIFC方法）证实，还通过FRET方法（荧光共振能传递）确认。去年发现的控制细胞分化的另一个新转录因子是IRF4，事实证明，两个血细胞IRFS IRF8和IRF4在髓样细胞分化中的活性不仅在体外分化系统中，而且在IRF8和4个双重缺陷型小鼠中也具有相似的活性。据报道，CML患者的IRF4表达也降低了，在考虑CML病理学和治疗方面，这一结果很有趣。将来，我们想进一步发展从这项具有挑战性的胚胎研究中获得的结果，并通过净化髓样细胞中的转录因子复合物来获得更全面的理解。

项目成果

A selective contribution of the RIG-I-like receptor pathway to type I interferon responses activated by cytosolic DNA

• DOI: 10.1073/pnas.0909545106
• 发表时间: 2009-10-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Choi, Myoung Kwon;Wang, ZhiChao;Taniguchi, Tadatsugu
• 通讯作者: Taniguchi, Tadatsugu

A shared role of transcription factors IRF4 and IRF8 in myeloid cell development

转录因子 IRF4 和 IRF8 在骨髓细胞发育中的共同作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 加藤隆幸;ら
• 通讯作者: ら

Cell type-dependent proapoptotic role of Bcl2L12 revealed by a mutation concomitant with the disruption of the juxtaposed Irf3 gene

• DOI: 10.1073/pnas.0905702106
• 发表时间: 2009-07-28
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Nakajima, Akira;Nishimura, Keishiro;Tamura, Tomohiko
• 通讯作者: Tamura, Tomohiko