負荷で顕在化するホルモン分泌不全の謎：グラニン蛋白欠損マウスから生活習慣病に迫る

负荷下荷尔蒙分泌不足之谜：仔细观察谷物蛋白缺乏小鼠的生活方式相关疾病

基本信息

批准号：
20H03411
负责人：
渡部剛
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

内分泌細胞の分泌顆粒へのペプチドホルモンの選択的な輸送・蓄積過程には、グラニン蛋白と総称される一群の可溶性酸性蛋白の関与が示唆されてきたが、複数のグラニン蛋白の存在による機能的冗長性のために、その生理的意義については未だ不明な点が多い。そこで、本研究課題では、このグラニン蛋白の生理的意義の解明を目指して、2系統の代表的なグラニン蛋白セクレトグラニンII (Sg2)およびセクレトグラニンIII (Sg3)の遺伝子欠損マウス (KOマウス) を作成し、ホルモン分泌需要を増大させた場合に顕在化する内分泌学的不全症状を解析している。2021年度までの解析で、Sg2-KOマウスおよびSg3-KOマウスが通常の飼育条件下ではホルモン分泌異常の症候を示さず、高脂肪/ 高糖質食で飼育するとはじめて異常な体重増加や耐糖能異常など2型糖尿病様の症候が認められることが明らかになったので、2022年度にはSg2/Sg3-DKOマウスの作成を進め、グラニン蛋白の2つの遺伝子が同時に両方欠損した場合に表現型が重篤化するかどうか検討した。その結果、Sg2-KOマウスとSg3-KOマウスの交配で両遺伝子が欠損したSg2/Sg3-DKOマウスを作成・確立できたが、このSg2/Sg3-DKOマウスは正常に発生・出生・発達し、通常の飼育条件下では野生型マウスと明らかな表現型の差異は認められなかった。また、雌雄のSg2/Sg3-DKOマウスの交配で次世代のSg2/Sg3-DKOマウスが正常に発生・出生したことから、視床下部-下垂体前葉-性腺系についても決定的な機能欠損は生じなかった。この実験結果から、グラニン蛋白の欠損は複数のグラニン蛋白の共存による機能的冗長性により強固に補償されていることが明らかになり、各KOマウスにホルモン分泌負荷をかけた場合の応答の差異に関する詳細な比較検討に着手した。

有人提出，一组统称为颗粒蛋白的可溶性酸性蛋白参与肽激素选择性转运和积累到内分泌细胞分泌颗粒的过程，但由于多种颗粒蛋白的存在，有人提出功能冗余。由于其性别，其生理意义仍存在许多未知数。因此，在本研究项目中，我们的目的是阐明这种粒蛋白在基因缺陷小鼠（KO 小鼠）和两种代表性粒蛋白蛋白（分泌粒蛋白 II (Sg2) 和分泌粒蛋白 III (Sg3)）中的生理意义。正在分析当激素分泌需求增加时出现的内分泌功能不全的症状。截至2021年的分析表明，Sg2-KO小鼠和Sg3-KO小鼠在正常饲养条件下不会表现出激素分泌异常的症状，并且是高脂肪/很明显，在高碳水化合物饮食中首次观察到类似 2 型糖尿病的症状，例如体重异常增加和糖耐量受损，因此我们将继续创建 Sg2/Sg3-DKO 2022 年的小鼠。我们研究了当两个蛋白质基因同时被删除时，表型是否会变得更加严重。结果，我们能够通过将Sg2-KO和Sg3-KO小鼠杂交来创建和建立缺乏这两种基因的Sg2/Sg3-DKO小鼠，但是这些Sg2/Sg3-DKO小鼠没有发育、生育和正常发育。在正常饲养条件下，这些小鼠与野生型小鼠之间没有观察到明显的表型差异。此外，由于下一代Sg2/Sg3-DKO小鼠是通过雄性和雌性Sg2/Sg3-DKO小鼠交配而成功发育和出生的，因此下丘脑-垂体前叶-性腺系统也没有出现明确的功能缺陷。本实验的结果表明，由于多种粒蛋白的共存，粒蛋白的损失被功能冗余强烈地补偿，并且当对每只KO小鼠施加激素分泌负荷时反应的差异，我们已经开始了详细的比较。学习。