Multifaceted functional analysis of endothelial amyloid precursor protein metabolites and their application to clinical markers

内皮淀粉样前体蛋白代谢物的多方面功能分析及其在临床标志物中的应用

基本信息

批准号：
21H02831
负责人：
北爪しのぶ
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

AD患者の脳には、発症の20年以上も前からＡβが蓄積している。Ａβは膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)が2種類のプロテアーゼで切断されることで産生される。APPにはmRNAのスプライシングバリアント由来のアイソフォーム、APP695、APP751、 APP770の3種類が存在する。神経細胞の(APP)695から産生されるアミロイドβペプチド(Ａβ)は脳内実質に蓄積することで、アルツハイマー病(AD)の原因となる。申請者らは、血管内皮細胞にアミノ酸数の異なるAPP770が発現することを見出した（J. Biol. Chem. 285, 40097, 2010：申請者が筆頭著者）。そして、これまでAD研究に携わってきた経験（EMBO Mol. Med. 15, 175, 2015：申請者が責任著者）を生かして血管内皮型APP770発現マウスを作出し、脳内血管にＡβが蓄積することを確認した(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. under external review)。一方で、切断されたsAPP770は血小板に多量に含まれ、凝固阻害活性を持つことや血管内皮障害のマーカーとなり得ることを見出した（J. Biol. Chem. 287, 40817, 2012：申請者が責任著者；J. Biol. Chem. 295,13194, 2020：申請者が責任著者; 特許番号6093943）。本研究では、モデル動物や臨床検体を用いて血管内皮型APPのAD発症に果たす病的役割、血液凝固の阻害機構、血管内皮障害マーカーとしての有効性を明らかにすることを目的とした多面的研究を展開する。このように、APP770に着目することで、認知症、血液凝固や血栓形成の調節機構、心筋梗塞や脳梗塞を発症した患者をフォローアップ可能なバイオマーカー開発といった多方面における研究成果が期待できる、効率的かつ戦略的な研究を展開できる。

在出现症状之前，Aβ 在 AD 患者的大脑中积累了 20 多年。当淀粉样前体蛋白 (APP)（一种膜蛋白）被两种类型的蛋白酶裂解时，就会产生 Aβ。 mRNA 剪接变体衍生出三种类型的 APP 同工型：APP695、APP751 和 APP770。神经细胞中的 (APP)695 产生的淀粉样 β 肽 (Aβ) 积聚在脑实质中，导致阿尔茨海默病 (AD)。申请人发现血管内皮细胞表达不同氨基酸数量的APP770(J. Biol. Chem. 285, 40097, 2010，申请人为第一作者)。利用我们在AD研究方面的经验（EMBO Mol. Med. 15, 175, 2015：申请人为通讯作者），我们创建了表达血管内皮APP770的小鼠，并发现Aβ在大脑血管中积聚（Proc. Natl.美国科学学院正在接受外部审查）。另一方面，我们发现裂解的sAPP770在血小板中大量含有，具有抗凝活性，并且可以作为血管内皮损伤的标志物（J. Biol. Chem. 287, 40817, 2012：申请人负责此研究））作者：J. Biol. 295,13194, 2020：申请人为通讯作者；在本研究中，我们利用模型动物和临床标本，对血管内皮型APP在AD发病中的病理作用、其抑制血液凝固的机制以及其作为血管内皮损伤标志物的有效性进行了研究。这样，通过关注APP770，我们可以期待在痴呆症、凝血和血栓形成的调节机制、以及可用于随访心肌梗塞患者的生物标志物的开发等多个领域的研究成果。或脑梗塞能够进行高效的战略研究。