Primary cilia-mediated signaling for cell growth and differentiation

初级纤毛介导的细胞生长和分化信号

基本信息

批准号：
21H02696
负责人：
稲垣昌樹
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞表面から伸びるアンテナ様の構造をした細胞小器官である一次線毛は、細胞外からの情報を感知し、細胞内にシグナル伝達する重要な役割を持つ。研究代表者らは、一次線毛の新しい機能として、細胞増殖停止および細胞分化の機能について明らかにしてきた。最近、細胞膜の特殊なコレステロールリッチな領域である脂質ラフト・カベオラが、一次線毛の根元に移動するという細胞膜動態制御機構を発見し、これが脂肪細胞分化に必須の細胞内シグナルであるAktの活性に欠かせない現象であることを見い出した。そこで本制御機構の詳細を明らかにするため、本年度は次に示す（１）、（２）の研究に取り組み、成果を上げている。（１）脂肪前駆細胞の一次線毛が伸長し、抗肥満作用を示すトリコプレイン欠損マウスの異所性脂肪蓄積効果について、脂肪肝、近年研究が進んできた骨格筋障害後の異所性脂肪蓄積について、脂肪あるいは脂肪細胞の蓄積を減弱化する効果を新たに見出した。加えて、四塩化炭素誘導性の肝線維化モデルを実施し、肝線維化への貢献性についても検討した。こちらに関しては、線維化には影響は及ばなかったが、肝細胞の細胞死を抑制する新たな効果を発見した。（２）トリコプレイン欠損による一次線毛伸長は、脂肪細胞分化誘導刺激下で一次線毛への脂質ラフト・カベオラの移動が阻害される。このメカニズムについて、トリコプレイン発現を制御するユビキチン化酵素複合体の基質であるKCTD17や脱ユビキチン化酵素USP8のsiRNAによる一次線毛変化及び脂肪細胞分可能の変化の検証を実施した。USP8の欠損は、トリコプレイン欠損と同様に一次線毛が伸長し脂肪細胞分化を抑制し、KCTD17の欠損は一次線毛の消失を誘導し、脂肪細胞分化を増強することを確認できた。

原发性PILIA是一种从细胞表面延伸的天线样细胞器，在传感细胞外部信息并将信号传输到细胞中起着重要作用。研究人员阐明了原发性纤毛的新功能，例如细胞增殖停滞和细胞分化。最近，我们发现了一种控制细胞膜动力学的机制，其中脂质木筏口腔是细胞膜的特殊富含胆固醇的区域，迁移到原发性菌毛的根部，发现这是Akt活性的必不可少的现象，是Akt的活性，是脂肪细胞差异的细胞内信号。因此，为了阐明这种控制机制的细节，今年我们一直在研究以下研究（1）和（2），并取得了结果。（1）关于三核细胞缺陷的小鼠的异位积累作用，其脂肪祖细胞的原发性纤毛生长并表现出抗肥胖作用，我们发现了衰减脂肪肝的积累和骨骼肌疾病后骨骼肌肉疾病后的异位积累的新作用。此外，实施了四氯化碳诱导的肝纤维化模型，以研究其对肝纤维化的贡献。在这方面，尽管它对纤维化没有影响，但我们发现了抑制肝细胞死亡的新作用。（2）在脂肪细胞分化诱导的刺激下，由于三氯缺乏引起的一级囊肿延伸抑制了脂质筏和小窝向主要囊肿的迁移。关于这种机制，我们研究了siRNA的主要纤毛变化和脂肪细胞排序变化，这是一种调节trichoprene表达的泛素酶络合物的底物，而USP8，去泛素酶。已经证实，USP8缺乏会导致原发性纤毛扩展和抑制脂肪细胞分化，类似于三明治缺乏症，而KCTD17缺乏症会诱导原发性纤毛的消失并增强脂肪细胞分化。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ユビキチン修飾系による一次線毛動態制御と疾患治療

泛素修饰系统控制初级纤毛动力学和疾病治疗

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
笠原広介;山川大史;稲垣昌樹
通讯作者：
稲垣昌樹

Suppression of obesity and hepatic steatosis by modulating ciliogenesis

通过调节纤毛发生抑制肥胖和肝脂肪变性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daishi Yamakawa;Kousuke Kasahara;Masatoshi Watanabe;Masaki Inagaki
通讯作者：
Masaki Inagaki

一次線毛は脂質ラフトの動態制御を介して脂肪細胞分化に関与する

初级菌毛通过控制脂筏的动力学参与脂肪细胞分化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
西村有平;山川大史;白水崇;稲垣昌樹
通讯作者：
稲垣昌樹

三重大学大学院医学系研究科分子生理学分野

三重大学医学研究科分子生理学系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Primary cilia regulate adipogenesis through lipid raft dynamics

初级纤毛通过脂筏动力学调节脂肪生成

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuhei Nishimura;Daishi Yamakawa;Daisuke Katoh;Kousuke Kasahara;Takashi Shiromizu;Makoto Matsuyama;Chise Matsuda;Yumi Maeno;Masatoshi Watanabe;and Masaki Inagaki
通讯作者：
and Masaki Inagaki