スプライシング異常細胞を排除する「細胞の品質管理機構」の解明

阐明消除剪接异常细胞的“细胞质控机制”

基本信息

批准号：
21H02423
负责人：
甲斐田大輔
金额：
$ 11.15万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02423/
关键词：
細胞周期スプライシング mRNA 細胞死 p27 pre-mRNA

项目摘要

本年度は、スプライシング阻害により、CDKインヒビターp27のmRNAが安定化することを見出した。すでに、スプライシング阻害により、p27のタンパク量が増加することは見出していたものの、その分子メカニズムは明らかとはなっていなかった。まずスプライシング阻害時のp27 mRNA量を測定したところ、顕著に増加していることが明らかとなった。また、スプライシング阻害がp27遺伝子の転写活性に与える影響を観察したところ、転写には影響を及ぼさなかった。そこで、p27 mRNAの安定性が変化するかを確かめたところ、スプライシング処理によりp27 mRNAが安定化することが明らかとなった。また、その安定化にはp27 mRNAの3'UTRが関わっていた。p27は細胞周期進行のブレーキとして働くことが知られており、生体はこの機構を用いることでスプライシング異常細胞の増殖を抑えていると考えられる。また、スプライシング阻害細胞は、G1期とG2/M期で細胞周期を停止することが知られており、また、p27のpre-mRNAから翻訳されたC末トランケート型タンパク質p27*がG1期停止に関わっていることもわかっている。そこで、p27*がG2/M期停止に関わるかどうかを確かめたところ、スプライシング阻害細胞ではp27*がG2/M期において高発現しており、M期サイクリンと結合しその活性を阻害することでG2期停止を引き起こしていることを見出した。このように、様々なメカニズムによりスプライシング異常細胞の増殖が抑えられていることが明らかとなった。これらが、スプライシング異常細胞を体内から取り除く細胞の品質管理機構として働くことにより、体内の恒常性が保たれていると考えられる。

今年，发现弹性抑制作用将稳定CDK抑制剂P27的mRNA。尽管p27的蛋白质量由于剪接抑制而增加，但分子机制尚不清楚。首先，固定抑制时的p27 mRNA量表明它正在增加。观察剪接抑制对p27基因转录活性的影响没有影响。因此，在确认p27 mRNA的稳定性是否变化后，很明显，旋转过程将稳定P27 mRNA。稳定涉及P27 mRNA 3'UTR。 p27被称为细胞周期的进展，人们认为活体可以使用这种机制抑制异常细胞的扩散。此外，众所周知，剪接抑制剂在G1和G2/M期停止细胞周期，并且我知道我参与其中的p27 p27蛋白P27*。因此，当p27*参与G2/m周期悬浮液，在旋转抑制细胞中，p27*在G2/m周期中高度表达，并通过与M相cyclin结合并抑制其活性。正在引起G2时期悬架。这样，很明显，各种机制抑制了剪接异常细胞的生长。据认为，通过作为细胞的细胞质量控制机制来消除剪接异常细胞的细胞质量控制机制来维持这些。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

スプライシング阻害によるG1停止機構の解明

通过剪接抑制阐明 G1 阻滞机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
菊池啓;甲斐田大輔
通讯作者：
甲斐田大輔

Rbm38がスプライシング阻害による転写伸長抑制を解除するメカニズム

Rbm38解除剪接抑制引起的转录延伸抑制的机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
中井結衣子;甲斐田大輔
通讯作者：
甲斐田大輔

スプライシング阻害剤はトランケート型タンパク質の産生を介して抗がん活性を発揮する

剪接抑制剂通过产生截短的蛋白质发挥抗癌活性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tatsuguchi T.;Uruno T.;Sugiura Y.;Sakata D.;Izumi Y.;Sakurai T.;Hattori Y.;Oki E.;Kubota N.;Nishimoto K.;Oyama M.;Kunimura K.;Ohki T.;Bamba T.;Tahara H.;Sakamoto M.;Nakamura M.;Suematsu M.;Fukui Y.;甲斐田大輔
通讯作者：
甲斐田大輔

Spliceostatin A stabilizes CDKN1B mRNA through the 3′ UTR

剪接抑素 A 通过 3 UTR 稳定 CDKN1B mRNA

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.03.085
发表时间：
2022
期刊：
Biochem. Biophys. Res. Commun.
影响因子：
0
作者：
Tanaka Saki;Morita Mikio;Yamagishi Tatsuya;Madapally Hridya Valia;Hayashida Kenichi;Khandelia Himanshu;Gerle Christoph;Shigematsu Hideki;Oshima Atsunori;Abe Kazuhiro;杉本宏;Daisuke Kaida and Kenta Shida
通讯作者：
Daisuke Kaida and Kenta Shida

スプライソスタチンAは3’UTRを介してCDKN1B mRNAを安定化させる

剪接抑素 A 通过 3’UTR 稳定 CDKN1B mRNA